[发明专利]新型6,7-二取代的异喹啉衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及新型6,7-二取代的异喹啉衍生物，并且更具体地，本发明涉及新型6,7-二取代-1-甲基-1,2,3,4-四氢-和-3,4-二氢异喹啉衍生物以及包含所述衍生物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物用于治疗药物成瘾和CNS相关疾病。

背景技术

内源性异喹啉是通过生物胺例如苯乙胺与简单的醛例如甲醛或乙醛的缩合而形成的。已知，它们调节神经传递、中枢代谢和运动神经活性。内源性TIQ衍生物salsolinol（1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6,7-二醇）被认为是帕金森病（PD）的致病因子，而据显示，(R)-1-MeTIQ（1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉）具有抗帕金森病的活性。直到最近，1MeTIQ是唯一已知的神经保护性/预防PD的TIQ衍生物。在2006年，Katsuhiro OKUDA等（Biological and Pharmaceutical Bulletin29(2006)第1401-1403页）发现，5-/6-/7-单羟基化的1MeTIQ衍生物是神经保护性的并确实预防PD，甚至比母体化合物的活性更强。

已证实，许多内源性TIQ衍生物在PD/ADHD（注意力缺陷多动症）患者的尿液和脑脊液中的浓度与对照物相比显著升高，然而，1MeTIQ在PD患者的脑脊液和脑中的含量显著降低。

在哺乳动物的脑中，作为乙醇初级代谢产物乙醛与多巴胺的缩合产物，salsolinol是酶促和非酶促形成的。salsolinol影响儿茶酚胺被摄取到神经末梢中、储存的儿茶酚胺的释放以及单胺氧化酶（MAO）、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和酪氨酸羟化酶的活性。已知，乙醇诱导的salsolinol水平的升高参与酒精成瘾/酗酒的发展。

Salsolinol（SAL）已被假定为介导酒精的某些成瘾性。许多研究已表明，当将SAL颅内注射到某些脑区时，即使在纳摩尔浓度下，灵长类动物也自行施用SAL。当将乙醛颅内注射时，乙醛也被自行施用，但是需要高得多的浓度。研究已证实，在哺乳期的羊中，在哺乳期间会释放SAL。清楚的是，SAL介导许多灵长类物种的增强效应。研究已表明，受控的乙醇摄入量对脑的SAL水平只有极小的影响。还清楚的是，乙醇摄入提高了脑内多巴胺和乙醛的浓度，因此提高了形成SAL的Pictet-Spengler反应的原料的浓度。在这一点上，似乎肯定的是，具有较高的乙醇摄入和通常较高的醛脱氢酶（ALDH）活性（参见Alcohol Clin.Exp.Res.2009年11月；33(11):1935-44）的酗酒者试图通过增加饮酒来弥补较低的乙醛和SAL浓度。

大多数四氢异喹啉都以药理学相关的量渗透到脑中并诱导多种效应。大部分的TIQ和1MeTIQ离开脑（90.4%和95.3%）并以未改变的形式排泄到尿液中（76%和72%）。TIQ和1MeTIQ的羟基化（异喹啉骨架的C4）衍生物是尿液中含量最丰富的代谢物（2.7%，8.7%）。

在European Journal of Medicinal Chemistry41(2006)第241-252页中，据报道，6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉是可能抗帕金森病的试剂。

EP2090576A1公开了某些5,8-和6,7-二氟取代的异喹啉，它们是吡唑并[1,5-a]吡啶制备中的中间体，其用作代谢型谷氨酸受体调节剂。

现已令人惊奇地发现，异喹啉骨架的6-位和7-位的取代阻断了不利地代谢形成二羟基化合物，从而也改善了所讨论的异喹啉化合物的所需活性。

发明内容

本发明涉及通式(I)的新型化合物及其立体异构体和药学可接受的盐和前体药物；

其中虚线表示任选的键；

R'是H，或者

当虚线表示键时，R'不存在；

R₁和R₄各自独立地选自H、卤素、低级烷基、三氟甲基和三氟甲氧基；

R₂和R₃二者均是F，或者R₂和R₃之一是F并且另一个是低级烷基或三氟甲基；并且

R₅选自卤素、低级烷基、三氟甲基和三氟甲氧基，或者当虚线表示键时，则R₅也可以是H。

本发明还涉及如下的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种式(I)化合物或其立体异构体或药学可接受的盐，以及药学可接受的载体和适当的赋形剂。