[发明专利]含碘放射状大分子化合物及其制备方法及包含该化合物的CT造影介质组合物

说明书

技术领域

本申请涉及一种用作计算机断层扫描（CT）造影介质的活性成分的含碘放射状大分子及其制备方法，及包含该放射状大分子的CT造影介质组合物。

背景技术

计算机断层扫描（CT，Computed Tomography）是一种照相技术，在该技术中，采用不同方向的X射线照射人体的目标区域，并将透射的X射线用检测器收集，然后利用计算机通过数学技术重建针对该区域的X射线吸收之间的差异。也就是说，其为一种成像技术，该技术利用计算机编程通过重组多个用可围绕身体旋转360度的照相机在各个不同角度拍摄的二维X射线照片产生三维图像。

因此，这种基于X射线的成像一般主要集中对骨骼生成图像。如果将基于相对较高的原子序数，如钡或碘的造影介质注入活的动物或人的血管后再进行CT成像，则由于光电效应，X射线并不能清楚地透射穿过这些造影介质存在的区域，反而会被吸收，从而在产生的图像上呈现出与骨头（显示为非常亮的白色）相类似的白色或浅灰色。通常情况下，X射线的吸收度（α）与X射线的原子序数（N）和波长（λ）成正比，即，X射线的吸收度（α）与X射线的能量成反比。

α=N⁵λ^7/2

带有磁共振成像（MRI，Magnetic Resonance Imaging）的CT提供了解剖信息，而正电子发射断层扫描（PET，Positron Emission Tomography）和单光子发射计算机化断层显像（SPECT，Single Photon Emission Computed Tomography）的成像技术提供了针对生理/生化功能的信息。另外，尽管与MRI相比，CT的分辨率较低，但由于CT扫描的扫描时间较短、价格相对较低以及CT设备较易获得（大多数医院都拥有CT），CT在临床上也是不可或缺的。即，由于总的CT扫描时间约为MRI扫描时间的十分之一或更少，CT成像尤其对于患有重型脑损伤需要快速诊断的急诊病人是极度不可或缺的。此外，CT扫描可减少病人在MRI扫描期间由于噪声和较长的扫描时间带来的不适，CT设备较容易获得，且CT扫描的成本约为MRI扫描成本的十分之一。

迄今为止，在临床上使用的含碘小分子CT造影介质大致分为两种类型：离子型化合物和非离子型化合物。

由于非离子型化合物副作用的严重程度远小于离子型化合物副作用的严重程度，目前多将非离子型CT造影介质用于患者。此外，传统的含碘小分子非离子型CT造影介质化合物中的两个或三个苯环通过共价键连接，以通过增加分子量延长体内循环时间。然而，由于体内循环时间（半衰期）较短，为获得恰当水平的CT信号，高达80-90克的高剂量的这些含碘小分子CT造影介质需要根据体重施用给成年人，。因此，一些病人偶尔会发生不良反应，如过敏和休克，在有限的最坏的情况下，可能会威胁生命。当必须通过施用高剂量的造影介质有效诊断心血管疾病如心脏区域来获得足够的循环时间时，上述情况发生得更频繁。因此，为了克服这些问题，迫切需要开发一种更安全的化合物，可通过施用相对低剂量的CT造影介质在较长时间内产生非常好的对比度增强。此外，现有的含碘小分子CT造影介质的其他缺陷可能包括低的LD₅₀值、高渗透压及高粘度等。

为了克服含碘小分子CT造影介质的这些缺陷，最近已报道了开发新的含碘大分子CT造影介质。例如，已将（市售的）含碘小分子化合物或其衍生物的多个单元共价连接到大分子支架（scaffold）或物理包封在大分子组合体（assembly），例如脂质体、胶束及其他纳米粒子内。

将市售的含碘小分子CT造影介质或其衍生物包封在大分子脂质体内的方法已在非专利文献1[J.Zheng et al,Mol.Pharmaceutics2009,6,571-580],文献2[A.Sachse et al,Invest.Radiol.1997,32,44-50],文献3[E.Samei et al,Int.J.Nanomedicine2009,4,277-282]，及文献4[C.Y.Kao et al,Acad.Radiol.2003,10,475-483]中公开。

将市售的含碘小分子CT造影介质或其衍生物包封在大分子胶束内的方法已在非专利文献5[V.S.Trubetskoy et al,J.Drug Target.1997,4,381-388]和文献6[V.P.Torchilin et al,Acad.Radiol.1999,6,61-65]中公开。