[发明专利]含DGAT1抑制剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及在合适运载体中含(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸或其药学上可接受盐如其钠盐作为活性成分的药物组合物。本发明还涉及其制备方法和其作为药物的应用。

如WO2007/126957所公开，一种作为DGAT1抑制剂的化合物包括实施例5-1的化合物(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，所述化合物具有结构式(I):

和其盐

可用于治疗病症或失调如炎性病症、肥胖、糖尿病和相关代谢失调。

通过口服途径给予这种药物试剂优于胃肠外给予，因为其允许患者自我给药而胃肠外制剂在大部分情况下必需由医师或辅助医疗人员给予。生产和给予患者的剂量单位在个体剂量单位中具有高度一致的药物量非常重要。另外，所述制剂必需有良好溶出概况和最优体内药物释放概况，有最小单位-单位可变性。

然而，式(I)的化合物或其药学上可接受盐特别是其钠盐，是由于其理化性质而难以配制的药物。更特定地，上面描述为式(II)化合物的式(I)化合物的钠盐是吸湿性、难溶且高渗透，在95%相对湿度有高水分吸收。其还为板状、很蓬松、和粘性性质。其还显示弱流动特征。

这些药物特征使开发含式(II)化合物的制剂特别成问题，所述化合物能承受有合适硬度窗口的药物组合物片剂形式所需的压力。

此外，以可靠和稳健方法制备采用片剂形式的式(II)化合物的口服制剂并不是微不足道，其具有理想的所需性质如良好流动性、压缩特性（如压片中没有粘附）、脆碎度、和/或溶出度。

因此，需要合适和强盖仑制剂克服与式(II)化合物特性相关的上述问题。

在开发过程中发现难以获得这种制剂。例如，实施例1的制剂对方法参数很敏感。发现在不同硬度压缩引起很不同的溶出概况。因此，必需减少制剂药物释放的片剂-片剂可变性，因为这会对药物体内可用性产生重大影响。还必需开发某一制剂，所述制剂对方法参数更稳健且会避免与式(II)化合物相关的主要问题之一，即其粘性。

发明内容

意外发现使用特定赋形剂组合能制备药物组合物克服上面鉴定的缺点，特别是采用压缩片剂形式。

因此，本发明提供式(I)化合物的药物组合物、或其药学上可接受盐，显示一种或多种如1、2或3种下列所需特征；

-适合给予治疗剂的溶出概况，

-有宽硬度窗口的压缩概况，其仍提供可接受的脆碎度、硬度、崩解时间和溶出；

-实现合理保存期的充分稳定性；

-如需要可容易获得的相对较高载药量。

本发明的制剂还可通过健全的制造方法实现；其产生良好流动性、压实性，且其使压片混合物对旋转式压机产生的粘结问题和覆盖最小。所述方法和制剂可放大，有可重复性能。

因此，本发明提供药物组合物，所述组合物包含

a)治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受盐，

b)一种或多种如1、2或3种有润滑性质的表面活性剂；

c)一种或多种如1、2或3种有崩解性质的干式粘合剂；

d)一种或多种如1、2或3种填充剂，和

e)一种或多种如1、2或3种崩解剂。

优选的实施方式如本文和子权利要求所定义。

发明详述

根据本发明的药物组合物如权利要求1所定义。应用特定赋形剂令人惊讶地克服将式(I)化合物或其药学上可接受盐（特别是式(II)的钠盐）配制成固体口服剂型的问题。

本发明特定提供在存储中显示良好物理和化学稳定性的组合物，其具有良好溶出概况、对生产参数不敏感且其中药物释放的单位-单位变化最小化。

本发明还特定提供能使达到的载药量最大化且对生产参数不敏感的方法。

本发明人发现存在也具有润滑性质的表面活性剂显著降低所述制剂的粘附倾向以及改善本发明组合物的溶出和加工性质。因此，本发明的药物组合物包含一种或多种如1、2或3种具有润滑性质的表面活性剂。

根据本发明使用的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠（SLS）、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、泊洛沙姆和聚乙二醇如PEG4000-8000、表面活性剂的吐温（Tween）系列、表面活性剂的苄泽（Brij）系列（如苄泽80）、曲通（Triton）X-100、和其组合，优选十二烷基硫酸钠（SLS）。