[发明专利]用于治疗咳嗽的碳酸酯衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及奎宁环碳酸酯衍生物用于治疗咳嗽的用途。

发明背景

咳嗽是一种突发且常常反复出现的反射，这种反射有助于清除大的呼吸通道分泌物，刺激物，外来颗粒和细菌。它可自发或者不自觉地发生。

频繁的咳嗽通常表明存在疾病。许多病毒和细菌在进化中，通过引起寄主咳嗽而受益，咳嗽有助于疾病扩散到新的寄主。大多数时候咳嗽因呼吸道感染而引起，但可因憋闷，吸烟，空气污染，哮喘，胃食管反流疾病，后鼻滴涕，慢性支气管炎，肺部肿瘤，心衰和药物治疗，例如血管紧缩素转化酶抑制剂(ACE)触发。

可在医疗文献中找到咳嗽分类的指南(Irwin RS and Madison JM.New England Journal of Medicine2000,343(23,1715-1721)。小于三周的咳嗽通常视为“急性”，上呼吸道的病毒感染是急性咳嗽的最常见原因。3-8周持续时间的咳嗽分类为亚急性，而超过8周的咳嗽定义为慢性。

咳嗽是常见且重要的呼吸症状，它可产生严重的并发症。由于这一原因，许多个体寻求医疗建议。

右美沙芬是常常用作止咳药的药物。然而，当摄取超过标记-特定的最大剂量时，它充当分离性致幻剂(dissociative hallucinogen)。其作用机理是作为NMDA受体拮抗剂，产生类似于诸如氯胺酮和苯环己哌啶之类物质的效果，且因此报道了滥用的数个案例。

利用局部施加局部麻醉剂到气道上，治疗咳嗽。尽管这些试剂在预防反射性支气管收缩方面是有效的，但它们也可诱导支气管收缩。这一自相矛盾的效果限制了这些试剂在治疗咳嗽和局部气道炎症，特别是在哮喘患者中的使用。

数个研究探讨了抗胆碱能剂对咳嗽的潜在效果。两个临床试验发现异丙托铵有效地减少咳嗽。在对照的双盲交叉研究(Holmes et al.1992,Respir.Med86:425-429)中，发现吸入的异丙托溴铵相对于安慰剂，有效地抑制主观描述的病毒感染后咳嗽。在对照的双盲交叉研究中，异丙托铵还能减少在哮喘中柠檬酸-诱导的咳嗽(Pounsford et al.1985,Thorax40:662-667)。

然而，异丙托铵具有短的持续作用时间，这对于患者来说不方便，尤其在晚上咳嗽寻求减轻痛苦时。

还研究了长效抗毒蕈碱的噻托溴铵。在Dicpinigaitis等人(Lung2008,186:369-374)中，所述药物每天给药一次(18μg，通过吸入)共7天到具有急性病毒性上呼吸道感染的其他情况下健康的成年非吸烟者证明能抑制对吸入的辣椒素敏感的咳嗽反射。最近，在2009ATSAnnual Meeting中列出的研究表明噻托溴铵当通过气管内施用时，能减少因在卵清蛋白-敏化的豚鼠内吸入柠檬酸引起的咳嗽(Bouyssou et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,Apr2009;179:A4558)。

然而，长效抗毒蕈碱药，例如噻托溴铵甚至当通过吸入施用时，也可显示出非所需的副作用，尤其对心脏的副作用，这是由于全身吸收导致的。

因此，仍然非常需要更加有效和更加安全的止咳药治疗急性咳嗽，以及亚急性和慢性咳嗽。

特别地，高度有利的是提供抗毒蕈碱药，一旦吸入，则它能高度有效地作为止咳药且具有长期的作用持续时间，但一旦吸收，则降解成无活性化合物，所述无活性化合物不具有毒蕈碱拮抗剂典型的任何全身副作用。

WO2009/090088公开了一种奎宁环碳酸酯衍生物，在进入到人体血浆内之后，它一致地且快速地转化成无活性的代谢物。

现已发现，这一组的一些化合物具有显著的作为止咳药的功效。

发明概述

根据第一方面，本发明涉及在治疗咳嗽中使用的通式(I)的化合物：

其中