[发明专利]缓释释放片剂及其制备方法

说明书

发明背景

多西环素(doxycycline)是一类四环素广谱抗菌素，其用于治疗各种感染和病症，包括前列腺炎、鼻窦炎、梅毒、衣原体疾病和盆腔炎。多西环素可作为预防性抗生素，用于抗疟疾和炭疽、以及治疗疾病如莱姆病(Lyme disease)。四环素通过阻止氨酰RNA结合核糖体而干扰革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的蛋白质合成。其作用为抑菌(防止细菌生长)而不是杀死细菌(杀菌)。多西环素用于获得抗生素作用的剂量通常为100mg和50mg。在比较高的剂量下，多西环素同时具有抗炎和抗微生物作用。

多西环素以及其它四环素类除了具有抗生素性质之外，还都具有其它治疗用途。例如，已知多西环素抑制胶原蛋白破坏酶如胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶的活性。其胶原酶抑制活性已经用于治疗牙周病。再例如,多西环素可以抑制细菌痤疮丙酸杆菌(bacterium P.acnes)产生的脂肪酶，从而降低参与炎症的游离脂肪酸利用率。多西环素也可以通过降低细胞因子水平以便保护滤泡壁的完整性而减少炎症。因此，在较低剂量下，多西环素也可利用其抗炎作用来治疗皮肤病症，如酒糟鼻和慢性痤疮。

药物的片剂形式是熟知的。因为其容易制备和运输、消费者容易贮存且贮存稳定的时间长，所以片剂是一种给药的理想方式。

延迟释放或缓释释放技术通常用在片剂和胶囊剂中，使得它们缓慢溶解和随时间推移释放药物。因为缓释释放片剂比即时释放制剂服用次数更少且在血流中保持稳定的药物水平，该技术很有利。在延迟释放片剂中，可以将活性药物组分(API)埋入不溶性物质的基质中，以便药物溶解必须找到基质中的穿孔出口。其它药物包入基于聚合物的片剂中，该片剂一侧具有激光钻孔，且另一侧具有多孔膜。胃酸进入多孔膜，由此推动药物穿出激光钻孔。随后，全部药物剂量释放到系统中，而聚合物容器保持完整，之后正常消化排泄。在某些缓释释放制剂中，药物溶解到基质中，基质物理溶胀形成凝胶，使得药物穿过凝胶外表面排出。

一种已知的延迟释放片剂可以具有设计用于延迟释放的中央片芯，如具有肠溶衣的活性成分和速释外层（包括基质中包含活性成分的包衣）的片剂。然而，缓释释放片剂的常见困难是贮存稳定性，比如片剂裂化和含量均匀性。因此，期望用于制备具有改善贮存性质的延迟释放片剂的新方法。

发明简述

一方面，本发明的实施方案涉及一种制备缓释释放片剂的方法，其包括：

(a)湿法制粒第一部分的活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒；

(b)干燥该湿颗粒；

(c)研磨所得干颗粒；

(d)混合研磨的颗粒与至少一个外相；

(e)压制该混合物，形成片芯；

(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；

(g)用至少一个肠溶衣层包衣上述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料；

(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶衣层包衣片，所述活性层包含第二部分的至少一种活性成分、第二聚合物和第二增塑剂；和

(i)用至少一个外包衣层包衣上述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂；

其中步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含活性成分、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到包衣片上约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。

在另一个方面，本发明的实施方案涉及一种制备缓释释放多西环素片剂的方法，其包括：

(a)湿法制粒约10至12%wt%多西环素和约88-90%的至少一种填充剂或粘合剂，得到湿颗粒；

(b)干燥该湿颗粒；

(c)研磨所得干颗粒；

(d)混合研磨的颗粒与至少一种助流剂和至少一种润滑剂，形成混合物，

(e)压制该混合物，形成片芯，片芯重量为约55wt%的缓释释放片重量；

(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层包含第一聚合物和第一增塑剂，其中所述内包衣层占缓释释放片剂重量的约2wt%；

(g)用包含至少一种肠溶材料的肠溶衣层包衣所述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层占缓释释放片剂重量的约7wt%；

(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶层包衣片，所述活性层包含多西环素和含有第二聚合物和第二增塑剂的包衣材料，其中多西环素与包衣材料的比例为约1:1，并且其中所述多西环素占缓释释放片剂的重量的约22%；和