[发明专利]制备芬戈莫德的方法

说明书

发明背景

芬戈莫德(通常编码为FTY720)在化学上为下式(1)的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙-1,3-二醇，

是一种药物活性化合物，目前作为免疫抑制药并且作为治疗多发性硬化中的活性剂进行测试。它可以形成稳定的酸加成盐，其中盐酸芬戈莫德是最常用的盐。

芬戈莫德首次公开在Yoshitomi的EP627406中，其中还描述了两种基本的制备它的途径。

在第一种途径(EP’406的实施例28)中，最后的合成步骤包括通过碱水解使被保护的二醇-胺(2)脱乙酰化：

在第二种途径(EP’406的实施例234)中，最后的合成步骤包括还原二酯-胺(4)：

随后，开发了几种制备芬戈莫德的可替代途径。其中，使用适合的硝基-中间体还原的方法具有显著意义。Kalita等人在Synlett2001，No.9，1411-1414中公开的第一种这样的方法包含在最后的步骤中还原硝基-二醇(6)，其通过硝基-烷烃(7)与低聚甲醛的反应进行制备：

中国专利CN1310869C公开了第二种方法，其中通过还原/氢解羟基化硝基二醇(8)制备芬戈莫德。将(8)转化成芬戈莫德可以直接进行，或可以经由上述硝基二醇(6)进行：

第三种方法公开在中国专利CN1212308C中并且包括还原硝基-二酯(10)：

比较这些已知途径时，看起来最适合的原料是羟基化硝基烷烃(9)，因为它可以由可得到的原材料，通过最短和最经济的方式制备。然而，中间体(8)的OH-和NO₂-基团的依次或平行还原/氢解极为缓慢，因此较不经济。

因此，尽管已知许多制备芬戈莫德的方法，但是制备芬戈莫德的方法的改进仍然是合乎需要的。

发明简述

在第一方面，本发明提供式(11)和/或(14)的新化合物

在第二方面，本发明提供一种制备式(11)化合物的方法，其包括使式(8)的化合物

与强酸，最优选与对甲苯磺酸在有机无水溶剂中反应。

在第三方面，本发明提供一种制备式(1)的芬戈莫德或其酸加成盐的方法，

该方法包括如下步骤:使式(11)的化合物与氢在氢化催化剂，优选钯催化剂的存在下反应，任选地随后将式(1)的芬戈莫德转化成酸加成盐。

在一个具体的方面，本发明还提供一种制备式(1)的芬戈莫德或其酸加成盐的方法，其包括如下步骤：使式(8)的化合物在无水溶剂中在氢化催化剂，优选钯催化剂的存在下和在强酸，优选对甲苯磺酸或氯化氢的存在下与氢反应。

在另一方面，本发明提供一种制备化合物(8)的方法，其包括使化合物(9)

与甲醛溶液在水和甲醇的混合物中的溶液反应。

化合物(11)在制备芬戈莫德中的应用构成了本发明的另一个具体的方面。

附图简述

图1.通过实施例10的方法制备的芬戈莫德的XRPD图案。

发明详述

本发明涉及由式(9)的化合物制备式(1)的化合物芬戈莫德或其酸加成盐的改进方法，该方法相对于本领域中已知的将化合物(9)转化成化合物(1)的其他方式显示了多种优点。在进一步描述的相关地方讨论了该优点。

在整个本发明中使用的“酸加成盐”典型地为管理机关允许用于药物应用的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐等。可以通过任意常规方法得到这些酸加成盐。

本质上，本发明所涉及的新方法可以描述为如下方案：

该方法的原料，即式(9)的硝基-醇化合物是已知化合物。其制备方法公开在CN1310869中并且基于用硼氢化钠还原式(12)的硝基-酮。尽管一般说来该方法是有用的，但是它存在问题，即它有时伴随形成式(13)的去-硝基杂质。