[发明专利]用于不良水溶性的药物和化妆活性成分的过饱和释放赋形剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含纳米多孔材料和不良水溶性的生物活性药物化合物的过饱和药物释放系统，该系统甚至在质子泵抑制剂的存在下也能起到作用。湿法浸渍技术、旋转蒸发技术、共喷雾干燥技术或冷冻干燥技术可用于制备过饱和释放系统。增强溶出度的机制基于通过对结晶的抑制而对有序的多孔材料内的不良溶解性的药物活性材料进行纳米限制（nano-confinement）。

背景技术

多于三分之一的在美国药典中列出的药物以及高达40％的被制药工业发现的新化学物质是不良溶解性的或亲脂的化合物。在对许多现有药物剂型的改善或者新化学物质的商业开发中，活性药物成分（API）的溶解度是最具挑战性的问题之一，因为可达到的最大管腔内药物浓度会限制药物吸附和生物利用度。此外，API的生物利用度方面的改善可以带来如下结果：因为使用更少的活性成分而降低毒性继发效应，因为有给药却不降低胃肠道pH的可能性而改善患者的舒适性，以及通过降低达到API的足够治疗水平所需的剂量数量而改善患者的顺从性。因此，构造过饱和药物释放系统是用来获得足够的口服生物利用度和改善总体药物动力学性质的有希望的构思。另外，通过更好的药物动力学性质降低化合物剂量直接引起治疗成本的降低。

进行了很多努力以提高不良溶解性的药物的溶解度，从而增加吸附和生物利用度。一种最常见的方法是降低药物粒度以提高颗粒的表面积和曲率，这可以改善药物的溶解度和生物利用度。纳米颗粒的应用可以进一步提高产生过饱和的能力[参见:Matteucci ME等人，Design of potent amorphous drug nanoparticle for rapid generation of highly supersaturated media.Mol Pharm4:782－793.（2007）;Overhoff KA等人，Effect of stabilizer on the maximum degree and extent of supersaturation and oral absorption of tacrolimus made by ultra-rapid freezing.Pharm Res25:167－175.（2008）]。然而，具有高的表面能的纳米颗粒容易团聚，比本发明中描述的多孔颗粒费用高而且可能具有附加的毒理学性质（profile）。

无定形的药物具有最高的表观溶解度，所以基于无定形的剂型对于不良水溶性的药物来说是一种流行的剂型策略。在加工药物化合物的无定形剂型中药物化合物的喷雾干燥已经多少有点成功。然而，无定形药物是热力学上不稳定的而且在少量水分的存在下常常导致重结晶。在贮藏过程中避免重结晶是一个主要问题。为了避免药物的重结晶已经进行了科学和经济上的努力，这增加了治疗的总成本。

已经采用一种或多种聚合物（例如，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、聚甲基丙烯酸酯、纤维素衍生物、菊糖，等等）和/或（聚合物）表面活性剂（例如，Inutec1SP1、Gelucire1、泊洛沙姆407（poloxamer407），等）分散无定形的药物颗粒[参见：Serajuddin AT.Solid dispersion of poorly water-soluble drugs:Early promises,subsequent problems,and recent breakthroughs.J Pharm Sci88:1058－1066；Leuner C,Dressman J.Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions.Eur J Pharm Biopharm50:47－60（2000）；Vasconcelos T等人，Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs.Drug Discovery Today12:1068－1075（2007）]。然而，在不良水溶性的药物的剂型中掺入表面活性剂可能在一些案例中在口服之后引起刺激和副作用，而且它们容易发生附加的稳定性问题。