[发明专利]苯基酮羧酸盐化合物和其药学用途

说明书

发明领域

本发明涉及苯基酮羧酸盐化合物和它们的药学用途。更具体地说，本发明涉及包含其的药物组合物和它们用于在受试者中预防或治疗由贫血症、嗜中性白血球减少症、白细胞减少症、炎症和/或纤维化引起的各种疾病和病状的用途。

发明背景

血液病症

造血作用(hema=血)是指所有类型的血细胞的形成、发展以及分化的过程。所有细胞血液组分都源自造血干细胞，包括白血胞和红细胞。白细胞或白血细胞(WBC)包含免疫系统的细胞，所述细胞保护身体以防御传染性疾病和外源性物质。红细胞是无核、双凹形、盘状、含有血红蛋白的细胞并且这些细胞对于氧的运输是必要的。白血细胞的数目的减少称为白细胞减少症，而贫血症是指当血液中红细胞的数目、血红蛋白的数量、或红血细胞压积的体积减少至低于正常时存在的病状。血液病症和数种类别的白细胞减少症和贫血症可能由多种潜在的病因产生，所述病因包括化学疗法(例如，化学疗法诱导的贫血)和癌症(例如，癌症相关性贫血)。因此，对于刺激造血作用并且解决由化学疗法和放射疗法诱导的骨髓抑制的不良副作用的新组合物和方法存在需求。

炎症

免疫介导的炎症性疾病(IMID)是指一组病状或疾病中的任何一种，所述病状或疾病缺乏确定的病源，但以有导致炎症的共同炎症性途径为特征，并且其可能由正常免疫反应的调节异常引起或引发。自身免疫性疾病是指一组疾病或病症中的任何一种，其中组织损伤与体液和/或细胞介导的对身体组分的免疫反应或从广义上说，对自身的免疫反应相关联。目前用于自身免疫性疾病的治疗可以广泛的分成两组：那些减轻或抑制对自身的免疫反应的药物和那些解决由慢性炎症引起的症状的药物。更详细地，用于自身免疫性疾病(例如，主要是关节炎)的常规治疗是(1)非类固醇消炎药物(NSAID)如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)、以及酮洛芬(ketoprofen)；(2)皮质类固醇如泼尼松(prednisone)和地塞米松(dexamethasone)；(3)疾病修饰性抗风湿药物(DMARD)如甲氨蝶呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素A(cyclosporin A)、Sandimmune^TM、Neoral^TM、以及FK506(他克莫司(tacrolimus))；(4)生物制剂如重组蛋白Remicade^TM、Enbrel^TM以及Humira^TM。虽然多种疗法可供使用，但常规治疗不是常规地有效。更有问题的是伴随毒性，它经常禁止对慢性疾病必要的长期使用。因此，需要对于炎症相关的疾病(包括慢性和非慢性自身免疫性疾病)的治疗有用的化合物。

纤维化和肾疾病

纤维化是指在器官或组织中过量的纤维结缔组织的形成或发展，它可在损伤的组织中作为伤口愈合过程的一部分发生。它可以被视为自身没有消退的伤口愈合的夸张形式。

纤维化可以发生在皮肤上，但它还可以发生在内部器官中，如肾、心脏、肺、肝以及脑。在器官的情况下，纤维化通常将会在硬化症和受影响的器官的随后停止运转之前发生。当然，完全器官衰竭的最常见的后果是死亡。因此，例如，肺纤维化是发病和死亡的主要病因。它与使用高剂量的化学疗法(例如，博来霉素)和骨髓移植相关联。特发性肺纤维化(IPF)是生存中值是症状发作之后四至五年的肺纤维化疾病。目前还没有批准用于人类需要的有效抗纤维化药物。因此，对于纤维化疾病的治疗有用的化合物存在需求。