[发明专利]基于含氨基聚合物的共聚物作为基质粘合剂在制备含活性成分的颗粒和给药形式中的用途

说明书

本发明涉及用于制备含活性化合物的颗粒和包含该类颗粒的给药形式的基于阳离子聚合物的基质粘合剂，所述阳离子聚合物通过自由基乳液聚合包含甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的单体混合物而获得。

制药工艺中的粘合剂为使粉末颗粒彼此粘附的物质。就形成成型体如颗粒或片剂的三维结构的粘合剂而言，也使用术语“基质粘合剂”。

DE-B1090381描述了一种用胃中可溶的包衣材料对剂型包衣的方法。这些包含20-80%的至少一种(甲基)丙烯酸氨基酯如丙烯酸和(甲基)丙烯酸与N,N-二甲基氨基乙醇、N,N-二乙基氨基乙醇、N,N-二甲基氨基丙醇和N-羟乙基吗啉的酯的丙烯酸酯共聚物。

DE-B1219175描述了基于含有通过聚合而掺入的N,N-二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺的共聚物的包衣材料。根据该文献的教导，基于(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯的共聚物被认为是不利的，因为与酰胺基相比，酯基在碱性环境中皂化更早。

DE-A2135073同样描述了包含聚合物水分散体的剂型用包衣材料，其中所述聚合物包含10-55重量%的含羧基和/或单烷基-或二烷基氨基烷基酯基团的单体。除大量其他单体之外，所提及的合适单体也为甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)。没有公开基于DEAEMA的实际乳液聚合物。

为了制备具有低残余单体含量的药物包衣用粘合剂，DE-B2512238教导了使用通过喷雾干燥用于制备这些剂型用包衣溶液的聚合物分散体而获得的粉末。关于用于喷雾干燥的分散体，参见DE1090381、DE1219175和DE2135073。

DE-A2838278描述了反刍动物的口服剂型用包衣，其包含以下组分：a)至少一种具有至少一个碱性氨基的成膜聚合物，例如40%甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的共聚物，但没有描述其制备方法。

GB1324087描述了反刍动物的口服剂型用包衣聚合物，其包含通过聚合而掺入的以下组分：a)至少一种(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯，和b)至少一种选自乙烯基芳族化合物及其衍生物、乙烯基酯、(甲基)丙烯酸酯和丙烯腈的烯属不饱和化合物。作为合适单体a)公开了甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA)和甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(TBAEMA)。认为甲基丙烯酸甲酯尤其不适于作为共聚单体b)，因为其倾向于形成太脆的包衣。作为合适的聚合方法，描述了本体聚合、悬浮聚合、溶液聚合和乳液聚合。实施例中的共聚物通过溶液聚合制备。

DE3426587A1描述了一种通过施加包含溶解的带有叔铵盐侧基的聚合物的液体成膜包衣材料的膜而对剂型进行包衣的方法。为了生产这些聚合物溶液，尤其可用含水无机或有机酸将基于(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯的共聚物转化成铵盐水溶液。

DE3049179A1为DE2512238的附加申请，并且涉及根据后一文献的教导通过喷雾干燥呈额外包含增塑剂的含水悬浮液形式而获得的粉末在通过热胶凝化生产包衣中的用途。

EP0058765A2描述了剂型用包衣材料，其可溶于或可溶胀于胃液中且包含作为粘合剂的基于(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯的乳液聚合物，其中在直链中具有至少三个碳原子的支化亚烷基或亚芳烷基位于氨基和(甲基)丙烯酸酯基团之间。

WO2005/055986和WO2005/056619描述了具有pH依赖性的溶胀/溶解行为的聚合物及其在剂型中的用途。

WO00/05307涉及制备包含(甲基)丙烯酸酯共聚物的剂型用包衣材料和粘合剂，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物包含带有叔氨基的单体残基，据说可以简单干燥或可以进一步水加工。为此，该文献教导了一种以下方法：其中将(a)(甲基)丙烯酸的C₁-C₄酯和具有叔铵基的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物、(b)增塑剂和(c)HLB值至少为14的乳化剂一起混合并通过熔融、浇注、铺展或喷雾而由其制备包衣材料或粘合剂，其中共聚物(a)以平均粒度为1-40μm的粉末形式施用。所获得的加工性能归因于提供了呈具有极小粒度的粉末形式的共聚物(a)。