[发明专利]具有高药物释放的低剂量透皮贴剂

说明书

发明领域

本发明涉及药物制剂技术领域。本发明提供一种低剂量药物组合物，其用于透皮递送激素优选孕激素(如孕二烯酮)和雌激素(优选炔雌醇)，以实现有效抑制女性排卵的血浆浓度曲线。

背景技术

透皮递送雌激素及孕激素以进行避孕是已知的概念(Sitruk-Ware,Transdermal application of steroid hormones for contraception,J Steroid Biochem Molecul Biol，第53卷，第247-2511页)。还已知雌激素及孕激素一般皮肤渗入性差，针对此原因，常在透皮系统中引入具有皮肤渗入增强效应的物质。

ORTHO 是第一种获得市场机构认可的透皮避孕贴剂。其首先于2002年在美国上市。ORTHO 是每周一次的透皮避孕系统，其具有20cm²的尺寸且包含6mg甲基孕酮(norelgestromin)及0.75mg炔雌醇。

ORTHO 是一种由三层组成的矩阵型薄透皮避孕贴剂。背衬层由米色弹性膜组成，该米色弹性膜由低密度有色聚乙烯外层及聚酯内层组成。其提供结构支撑并保护中间粘合层免受环境的影响。中间层含有聚异丁烯/聚丁烯粘合剂、交聚维酮、非织造聚酯织物及乳酸月桂酯作为非活性组分。该层内的活性组分是激素、诺孕曲明和炔雌醇。第三层是离型衬垫，其在储存期间保护粘合层且在施用前才被移除。其是在与中间粘合层接触的一侧上具有聚二甲基硅氧烷涂层的透明的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜。

AG200-15(由Agile Therapeutics开发的首要避孕贴剂)现处于评价药效及安全性的第三期研究阶段。AG200-15被设计为以每周一次的方案有效递送25-30μg雌激素(炔雌醇)及100-120μg左炔诺孕酮持续21天。该贴剂每周施用一次，持续三周，随后是一周的停药期。

市场上仍未出现包含孕二烯酮与雌激素的组合的透皮避孕贴剂。

然而，已有许多出版物描述了用于透皮递送孕二烯酮的组合物。

孕二烯酮本身是一种已知的口服活性合成孕激素，其具有类似孕酮的活性曲线(参见U.S.专利号4,081,537)。其与某些雌激素组合用作口服避孕药。

US5,512,292涉及包含避孕有效量的孕二烯酮和雌激素(如炔雌醇)以及适宜的渗透促进剂的组合物。使共递送的雌激素的量保持在恒定及避孕有效的速率，而共递送的孕二烯酮的量取决于月经周期的阶段。

US5,376,377公开了在含与不含渗透促进剂的透皮系统之间的比较研究。该研究包括由乙烯丙烯酸乙烯酯和作为活性成分的孕二烯酮及雌激素(炔雌醇)制成的粘合层。研究结果表明粘合层中需引入渗透促进剂以实现避孕有效量。实现了约0.8ng/ml的最大血浆浓度。

WO90/04397还公开了用于透皮递送任选地与诸如炔雌醇的雌激素组合的孕二烯酮的组合物的实例，其中该组合物可进一步包含渗透促进剂，例如1,2-丙二醇或肉豆蔻酸异丙酯。提及了作为粘合层的多种聚合物。特别公开了与渗透促进剂组合的极性聚合物(聚丙烯酸酯及硅酮)的实例。在稳态条件下孕二烯酮的所得血浆水平为约250-337pg/mL。

US6,521,250公开了一种粘合层，其包含苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物与氢化树脂酸或其衍生物的混合物，树脂的量为55-92%。这样的粘合层似乎适于透皮递送雌二醇与孕激素的组合，因为这样的系统与皮肤具有适当的粘性接触以供长期施用并防止激素结晶。

US5,904,931涉及透皮治疗系统，其在含药物层中包含类固醇(如孕二烯酮)及异山梨醇二甲基醚(dimethylisosorbide)。异山梨醇二甲基醚增强类固醇在含药物层中的溶解度。孕二烯酮在含药物层中的浓度可为该层重量的1-40%，且该含药物层可由诸如聚丙烯酸酯、硅树脂、苯乙烯-丁二烯共聚物及聚异丁烯的粘合剂组成。特别适合的是诸如聚丙烯酸酯的极性聚合物。

DE199 06 152涉及一种透皮药物递送系统，其中在将孕二烯酮添加至诸如聚异丁烯的粘合剂聚合物之前，先将其包埋入诸如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素及羟丙基纤维素的极性聚合物中。因此，该透皮药物递送系统是两相系统，且由于极性聚合物的含量，含药物层是不透明的，当其暴露于水中时会导致存在乳白色斑点。孕二烯酮在含药物层中的量是该含药物层重量的5.1%。