[发明专利]3-(4-(氨甲基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯的固体形式

说明书

本申请要求2011年11月5日提交的美国临时专利申请号61/410,602的优先权，在此全部并入本申请作为参考。

技术领域

本发明涉及3-(4-(氨甲基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯及其盐的固体形式、包含它们的组合物、以及它们的使用方法。

背景技术

相同化合物的不同固体形式可以具有基本上不同的性质。例如，药物的无定形形式可以表现出与其晶体形式不同的溶出特性及不同的生物利用度模式，该性质可影响药物达到最佳效果时所必须采取的施用方式。药物的无定形和晶体形式还可以具有不同的处理特性(例如流动性、可压缩性)、溶出速率、溶解度及稳定性，所有这些性质均可影响剂型的制造。因此，出于多种原因，希望获得药物的多种形式。另外，监管机构(例如美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration))在批准含有新药物质的产品之前，可能要求鉴定新药物物质的所有固体形式。A.Goho，Science News166(8)：122-123(2004)。

化合物可以以一种或多种晶体形式存在，但是不能明确预测这些形式的存在及特性。即使在鉴定到一种多晶型物之后，其他形式的存在及特性也只能通过另外的实验来确定。参见同上。

发明内容

本发明部分涉及LIM激酶2抑制剂3-(4-(氨甲基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯及其药学上可接受的盐的固体形式。具体固体形式为晶体。

本发明的一个实施方式包括包含本文所述的固体形式的药物组合物。另一个实施方式包括治疗、管控和/或防止影响患者的视力的疾病或病症(例如青光眼)的方法，该方法包括向患者施用本发明的固体形式。

附图说明

参照附图可理解本发明的某些方面。

图1为晶体1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯苯甲酸盐的X-射线衍射(XRPD)图谱。使用具有K_β滤波器的Rigaku MiniFlex仪器：Cu辐射获得衍射谱：起始角3度；终止角45度，0.02度采样；扫描速度2度/分钟。样品材料被分散在零背景样品保持器上。

图2为晶体1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯盐酸盐的X-射线衍射(XRPD)图谱。使用具有K_β滤波器的Rigaku MiniFlex仪器：Cu辐射获得衍射谱：起始角3度；终止角45度，0.02度采样；扫描速度2度/分钟。样品材料被分散在零背景样品保持器上。

图3为晶体1-(5-甲基-7H-比咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯磷酸盐的X-射线衍射(XRPD)图谱。使用具有K_β滤波器的Rigaku MiniFlex仪器：Cu辐射获得衍射谱：起始角3度；终止角45度，0.02度采样；扫描速度2度/分钟。样品材料被分散在零背景样品保持器上。

具体实施方式

本发明部分涉及3-(4-(氨甲基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯及其药学上可接受的盐的固体(例如晶体)形式。该化合物为LIM激酶2的抑制剂，在眼科疾病的模型中显示出降低眼内压，并可用于治疗、管控或防止青光眼。参见美国专利申请公布US-2009-0264450-A1。

本发明也涉及包含3-(4-(氨甲基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯的固体形式的药物组合物，及其使用方法。

定义

除非另有说明，否则术语“管控”包括防止特定疾病或病症在已患有该疾病或病症的患者中复发，和/或延长已患有该疾病或病症的患者处于缓解状态的时间。该术语包括调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或者改变患者对疾病或病症作出响应的方式。

除非另有说明，否则术语“防止”包括在患者开始患上特定疾病或病症之前发生的抑制或降低所述疾病或病症的严重性的行为。换言之，该术语包括预防。