[发明专利]2-(R2-硫代)-10-[3-(4-R1-哌嗪-1-基)丙基]-10H-吩噻嗪用于治疗β-淀粉样病或α-共核蛋白病以及诊断或前诊断它们的方法

说明书

蛋白或蛋白片段(肽)在脑中的累积是年龄相关的神经退行性疾病的重要特征。阿尔茨海默痴呆(阿尔茨海默病，AD)和β-脑淀粉样血管病(CAA)是β-淀粉样肽(Aβ)累积所引发的疾病，尚不清楚它们可能的机制。Aβ-蛋白内稳态，即通过受体或蛋白酶生产和降解/转运的平衡，在AD和CAA中受到干扰。然而目前为止，对于通过细胞转运蛋白(ABC转运蛋白)除去Aβ-肽的关注很少。在帕金森病(帕金森氏症)中累积α-共核蛋白(α-synuclein)，所述α-共核蛋白特别调控在黑质中的多巴胺释放。在α-共核蛋白病帕金森氏症中，已知ABC-转运蛋白在转运中起到至关重要的作用(Kortekaaset al.,Ann Neurol2005,57,176-179)。在此，存在若干亚家族A-G，能够转运互相不同的底物(代谢物、药物、肽、蛋白、离子)并且甚至能够在转运功能上互相替代(例如ABCB1和ABCC1，Tao et al.Cancer Chemotherapy and Pharmacology,64,5,961-969)。

利用各种遗传改造的小鼠模型，发现ACB-转运蛋白(ABC转运蛋白的共同结构元件是ATP-结合盒和转运子)ABCC1，一种重要的蛋白/肽转运蛋白，特别是Aβ转运蛋白，在影响脑蛋白积累上有杰出的功能。ABCC1也是重要的α-共核蛋白转运蛋白。

下文，以Aβ-转运蛋白为实例来描述转运蛋白活性。

为了测定体内ABCC1活性，使用遗传上缺失ABCB1-、ABCG2-或ABCC1-转运蛋白的转基因小鼠(敲除小鼠)测定APP表达。

发现：

i)在缺失ABCC1转运蛋白的小鼠中，Aβ的量增加了12倍，

ii)ABCB1转运蛋白的缺失导致只增加了3倍，以及

iii)ABCG2的缺失没有Aβ累积效应。

因此，本发明的目的在于提供以适当的方式影响ABCC1转运蛋白以治疗神经退行性疾病，特别是β-淀粉样病(β-amyloidopathie)或α-共核蛋白病(α-synucleinopathie)的物质。这一目的是通过权利要求1的2-(R²-硫代)-10-[3-(4-R¹-哌嗪-1-基)丙基]-10H-吩噻嗪来实现的。进一步优选的实施方式将由从属权利要求中显见。

换言之，该目的是通过通式1的2-(R²-硫代)-10-[3-(4-R¹-哌嗪-1-基)丙基]-10H-吩噻嗪来实现的。

其中，基团

R¹和R²相同或不同并且各自彼此独立地为C₁-C₆烷基基团，彼此独立地任选地包括一个另外的取代基，所述取代基选自烷基、芳基、酰基(优选乙酰基)、氨基、硝基、磺酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳硫基、烷硫基和卤素原子，其中各个烷基任选地包括至少一个另外的卤素原子，和

其余的R³位于吩噻嗪环体系的6-9位任一，为氢原子或烷基、芳基、酰基(优选乙酰基)、氨基、硝基、磺酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳硫基、或烷硫基或卤素原子，其中各烷基任选地包括至少一个另外的卤素原子，或NR⁴R⁵-，或OR⁶-基团，其中R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，并且各自彼此独立地选自氢和C₁-C₃烷基，和

其余的R⁷位于吩噻嗪环体系的1、2或4位任一，为氢原子或烷基、芳基、酰基(优选乙酰基)、氨基、硝基、磺酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳硫基、或烷硫基或卤素原子，其中各烷基任选地包括至少一个另外的卤素原子，或NR⁸R⁹-，或OR¹⁰-基团，其中R⁸、R⁹和R¹⁰相同或不同，并且各自彼此独立地选自氢和C₁-C₃烷基，

用于治疗伴有脑蛋白沉积的β-淀粉样病或α-共核蛋白病。

此外，需要用于检测或诊断或前诊断α-共核蛋白病以及β-淀粉样病的方法。