[发明专利]用于眼后节疾病治疗的液体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及液体形式的药物组合物，该药物组合物适于传输活性成分至眼后节。

背景技术

目前，侵袭眼后节组织的眼科疾病在大多数情况下是世界范围的不可逆失明的原因。这包括如青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性等病症。

青光眼是一种以严重损害视神经，导致渐进的、潜在的不可逆转的视力丧失为特征的疾病。这种损害涉及以丧失视网膜神经节细胞为特征模式。青光眼经常（但并非总是如此）伴有增加的眼内压。据WHO估计，2002年全球该疾病占失明的原因的12％以上。

在2002年，全球年龄相关的黄斑变性占失明的8.7％。这是一种涉及以损坏视网膜、从而导致视场的中心丧失视力为模式的病症，也被称为黄斑。

糖尿病性视网膜病变是一种眼部病症，其侵袭高达80％的所有患糖尿病10年或以上的患者，占全球失明的发生率的约5％。视网膜病变是视网膜微血管变化的结果。高血糖引起的眼周细胞死亡导致毛细血管壁损伤和潜在地导致水肿，如黄斑水肿等。在没有治疗的情况下，结果可能发展成模糊的视力，并最终失明。

视网膜色素变性描述了一组眼科疾病，其具有遗传起源，以渐进性视网膜萎缩症为特征，即光感受器或视网膜色素上皮细胞变性，从而导致视力损失。病症往往体现为暗适应受损或夜盲症的形式，随后发展为外围视野减少。在疾病的发展阶段，可能涉及中心视力丧失。

对于侵袭眼后节的组织的疾病中的至少一些，通过药物治疗可能会减慢其发展，减轻症状的严重程度，或甚至基本上控制病情。例如，在青光眼的情况下，使用一些种类的活性剂有显著的成功，包括前列腺素类似物（如拉坦前列素、比马前列素、和曲伏前列素），β-肾上腺素能受体拮抗剂（如噻吗洛尔、左布诺洛尔、倍他洛尔），α-2-肾上腺素能受体激动剂（如溴莫尼定），碳酸酐酶抑制剂（如多佐胺、布林佐胺和乙酰唑胺）。

然而，在眼科有效地输送活性剂到眼后部仍然是重大的问题。最常见的是，眼科药物治疗典型地依赖于将液体制剂局部给药至眼的前部。大多数患者都很熟悉眼药水，它们的使用被认为相对地简单和方便，并且局部途径的非侵入性使得其确定用于自行给药。

另一方面，只有一小部分的局部给药的药物物质-通常小于约5％-达到需要药理活性的位置。只有一小部分体积的给药的制剂（通常约30至50微升）由于泪囊有限的体积容量：给药的液量的显著部分通过闪烁的眼睑排出，且其他部分通过鼻泪管系统地吸收，从而可能导致药物副作用。局部给药到结膜穹窿之后，确实到达眼后节的药物物质的部分首先必须扩散通过泪腺膜、角膜（对于大多数药物的一大障碍）、前水室、和玻璃体腔，其扩散路径的特征为相对小的面积、相对长的扩散距离、和一些竞争路径从而导致药物的损失。因此，根据药物物质的性质，获得在眼后节的治疗浓度会具有相当的挑战性。

近年来，对一些局部眼用给药途径的替代品进行了研究。特别是，已经提出了用于眼内和眼周给药的新的方法、设备和组合物。

玻璃体内注射是药物输送到后节的最直接的方法，且用这种类型的注射比局部给药后更可能取得和维持治疗药物的水平。这条路线的缺点是玻璃体液体经历了一些较快的周转，使得引入的药物迅速消散。同时，玻璃体内注射需要专门医生的服务，对于自行给药或由护士给药，玻璃体内注射显然是不可行的。对于患者来说，注射的方式非常不舒服，虽然局部麻醉但他们可能也是极其痛苦的。由于许多侵袭眼后节的病症是慢性或亚慢性性质，玻璃体内注射必须定期进行，这对于患者来说更加难以接受，且带来了一些相当大的风险：医源性眼部感染和眼部损伤。

为了在一定程度上改善患者的方便性，已经研制了用于玻璃体给药的药效持久的制剂。这些仍要注射入眼球，或甚至需要更全面的眼科手术以注入（和移除，这取决于特定的输药系统），但可以大大降低给药频率。建议的制剂设计是胶体药物载体如脂质体、树状聚合物、聚合物微粒和凝胶，以及如在WO2010/062394和WO2008/060359等中公开的固体植入物。根据药物载体的性质，这些给药系统可在数天、数周或数月的期间内提供药物释放。