[发明专利]2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗EGFR依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用

权利要求书

1.式I化合物，

或其盐的应用，其中

A表示选自下组的杂芳基：

R¹表示下列取代基之一：(1)未取代或取代的，优选取代的C₁-C₇-烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-9个下列部分：氘、氟，或1-2个下列部分C₃-C₅-环烷基；(2)可选取代的C₃-C₅-环烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-4个下列部分：氘、C₁-C₄-烷基（优选甲基）、氟、氰基、氨基羰基；(3)可选取代的苯基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-2个下列部分：氘、卤素、氰基、C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷基氨基、二(C₁-C₇-烷基)氨基、C₁-C₇-烷基氨基羰基、二(C₁-C₇-烷基)氨基羰基、C₁-C₇-烷氧基；(4)可选的单或双取代胺；其中所述取代基独立选自下列部分：氘、C₁-C₇-烷基（未取代或由选自氘、氟、氯、羟基的一个或多个取代基来取代）、苯磺酰（未取代或由一个或多个，优选一个C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷氧基、二(C₁-C₇-烷基)氨基-C₁-C₇-烷氧基取代）；(5)取代的磺酰基；其中所述取代基选自下列部分：C₁-C₇-烷基（未取代或由选自氘、氟的一个或多个取代基来取代）、吡咯烷子基（未取代或由选自氘、羟基、氧代的一个或多个取代基来取代；特别是一个氧代）；(6)氟、氯；

R²表示氢；

R³表示(1)氢，(2)氟、氯，(3)可选取代的甲基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-3个下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基；

除了(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({5-[2-(叔丁基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，

在制造治疗EGFR依赖性疾病的药物制剂中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式I的化合物是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）。

3.如权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病对EGFR调节剂治疗有耐受性。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述对EGFR调节剂治疗的耐受性在所述EGFR调节剂治疗期间获得。

5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述耐受性缘于蛋白中的一个或多个突变。

6.如权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述EGFR调节剂选自吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、曲妥单抗和TDM1。

7.如权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用与EGFR调节剂一起施用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述EGFR调节剂选自吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗EGFR单克隆抗体806、抗EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎芦木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、Her2疫苗PX1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。