[发明专利]2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗EGFR依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗表皮生长因子受体（EGFR）（包括EGFR1，还称为HER1或Erb-B1；EGFR2，还称为HER2或Erb-B2；EGFR3，还称为HER3或Erb-B3；或EGFR4）依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的新应用，所述化合物用于制造治疗所述疾病的药物组合物的应用，用于所述应用的所述化合物与EGFR调节剂的组合，用所述化合物治疗所述疾病的方法，用于治疗所述疾病的药物制剂，所述药物制剂包含所述化合物，单用或与特别是EGFR调节剂联用。

背景技术

EGFR酪氨酸激酶结构域中的体细胞突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼（）或厄罗替尼（）的临床响应相关（Paez等，2004，EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy（《肺癌中的EGFR突变：与临床响应吉非替尼治疗的关联性》），Science，卷304，1497-1500）。表皮生长因子受体家族由4个亚类构成，包括ERbB受体家族成员，包含EGFR1（还称为HER1或Erb-B1）；EGFR2（还称为HER2或Erb-B2）；和EGFR3（还称为HER3或Erb-B3）及EGFR4，其为跨膜蛋白。对EGFR调节剂的获得性耐受性在初始临床响应治疗但随后发展出进展性肿瘤的患者中出现。对EGFR激酶抑制剂的难治反应由二级耐受性突变T790M例示（Kobayashi等;2005;EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib（《EGFR突变和非小细胞肺癌对吉非替尼的耐受性》），N.Engl J Med，Vol352，786-792），其与慢性髓细胞性白血病（CML）（Gorre等;2002;Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia remain sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein90（《甲磺酸伊马替尼耐受性慢性白血病患者中分离的Bcr-Abl点突变保持对Bcr-Abl伴侣热激蛋白90抑制剂的敏感性》），Blood，卷100，3041-3044）或GIST患者（Antonescu等;2005;Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation（《胃肠道间质瘤中对伊马替尼的获得性耐受性通过二级基因突变发生》），Clin Cancer Res，Vol11，4182-4190）中就格列卫/基利克或达沙替尼观察到的耐受性突变相当。