[发明专利]一组提高激酶活性的化合物及其应用

说明书

本发明涉及一类提高葡萄糖激酶活性的化合物及其应用。所述化合物包括，结构式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、上述化合物的前体药物，或上述任意形式的混合物。本发明还涉及了采用所述化合物在制备治疗或预防糖尿病、肥胖症或其相关疾病的药物中的用途。结构式(I)。

技术领域

本发明涉及一组提高葡萄糖激酶活性的化合物及其在医药领域中的应用。

背景技术

葡萄糖激酶（Glucokinase，GK）是一种哺乳动物己糖激酶（己糖激酶IV）。己糖激酶是葡萄糖转化成6-磷酸葡萄糖的糖代谢和催化反应的第一阶段的酶。表达过程中，葡萄糖激酶限存于肝脏和胰腺β细胞中，并控制这些细胞中葡萄糖代谢的限速步骤（关键步骤）。因此葡萄糖激酶在糖代谢过程中起着重要作用。肝脏和胰腺β细胞中的葡萄糖激酶在N端15个氨基酸序列不同，但是酶性质相同。除葡萄糖激酶外其他三种己糖激酶（I、II、III）在葡萄糖浓度为1mM时酶活性达到饱和，而只有葡萄糖激酶在Km时对应的葡萄糖浓度为8mM，接近生理血糖水平。因此，葡萄糖激酶调节的细胞内糖代谢系统能够对葡萄糖水平的改变作出快速响应，如对葡萄糖水平从正常水平（5nM）增加到餐后水平（10～15mM）作出快速响应。

早在十年前，葡萄糖激酶作为肝脏和胰腺β细胞中的葡萄糖的感应蛋白这一理论就已经被提出（见Garfinkel D.等,Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor ofpancreatic beta-cells.American Journal of Physiology,1984年，247卷,第527～536页）。近期的小鼠葡萄糖激酶基因控制研究表明：葡萄糖激酶对维持体内葡萄糖平衡起着重要作用。葡萄糖激酶基因被扰乱的小鼠在出生后不久即死亡，而葡萄糖激酶基因被过量表达的正常小鼠或患糖尿病的小鼠则具有较低的血糖水平。尽管它们的反应原理不同，但随着葡萄糖浓度的增加，胰腺β细胞和肝脏细胞均作出减少血糖水平的反应。胰腺β细胞分泌出较多的胰岛素；而肝脏将葡萄糖转化成糖元储存起来，同时减少肝糖元的分解和葡萄糖的释放。

因此，改变葡萄糖激酶酶活性，通过胰腺β细胞和肝脏的作用机理，将对哺乳动物的体内葡萄糖平衡起着重要作用。在青少年发病的成年型糖尿病(MODY2)患者中已经发现了葡萄糖激酶基因的突变，而且葡萄糖激酶活性的降低引起血糖水平的增加（例如，见Vionnet N.等人，Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onsetnon-indulin-dependent diabetes mellitus,Nature Genetics,1992,356卷，第721-722页）。另一方面，发现葡萄糖激酶活性增加的基因突变家族，这些家族的后代表现出低血糖水平症状。

综上所述，葡萄糖激酶作为葡萄糖感应蛋白，在人体内的葡萄糖平衡调节方面起着重要作用；同时，在II型糖尿病病人中应该可以利用调节葡萄糖激酶的活性来相应控制血糖水平。葡萄糖激酶活化剂在胰腺β细胞中能够促进胰岛素的分泌，在肝脏中能够促进葡萄糖的吸收，同时抑制肝糖元的分解和葡萄糖的释放。因此，葡萄糖激酶活化剂可用于治疗II型糖尿病。

近年来还发现，胰腺β细胞型葡萄糖激酶也限制性地在大鼠的大脑中表达，特别是腹内侧下丘脑（VMH）处。腹内侧下丘脑中约有20%的神经细胞是葡萄糖敏感神经元，因此，认为葡萄糖激酶在控制体重方面起着重要作用。当给大鼠大脑施用葡萄糖时，将减少摄食量。当通过控制大脑内的葡糖胺（一种葡萄糖的类似物）来阻碍葡萄糖进入脑部的代谢时，将引起摄食过多。