[发明专利][3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药

说明书

Ken Chow,Liming Wang,Michael E.Garst,John E.Donello,DanielW.Gil以及Mohammed I.Dibas

相关申请

本申请要求2010年9月16日提交的美国临时专利申请号61/383,370的优先权，其整个公开内容以引用方式并入本文。

发明背景

1.发明领域

本发明涉及药物化合物、具体来说[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇和其对映异构体的酯前药的领域。本发明进一步涉及用于制备这些药物化合物的方法、包含它们的组合物以及它们用于治疗和预防疾病的用途。

2.相关技术的概述

三种α-1和三种α-2肾上腺素受体已经通过分子和药理学方法来表征。这些α受体的活化引起具有有用治疗应用的生理应答。

一般被称为美托咪定(medetomidine)的化合物4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使动物镇静的α2肾上腺素激动剂。美托咪定的(S)对映异构体(S)4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑一般被称为右美托咪定(dexmedetomidine)，这种物质的盐酸盐也被指示为可用作猫和狗的镇静剂或止痛药。

右美托咪定的代谢物是(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，连同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于Hui,Y.-H等的Journal of Chromatography,(1997),762(1+2),281-291的文献中。

[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇描述于Stoilov等的在Journal of Heterocyclic Chemistry(1993),30(6),(1645-1651)中的“Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites:1,2,3-trisubstituted arenes with4′(5′)-imidazolylmethyl groups”中。

Kavanagh等在Journal of Chemical Research, Synopses(1993),(4),152-3中的“Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine{1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。

[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇]由Salonen等在Xenobiotica(1990),20(5),471-80中的“Biotransformation ofMedetomidine in the Rat”中加以描述。

PCT国际申请WO2010093930A1公开了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇以及其(S)和(R)对映异构体。

发明概述

本发明提供[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、其制备方法、含有其的药物组合物以及其作为药品的用途。在酯官能水解和/或酶促裂解之后，母体化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被释放以便充当α2肾上腺素受体的选择性调节剂。

在另一方面，本发明提供(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、其制备方法、含有其的药物组合物以及其作为药品的用途。在酯官能水解和/或酶促裂解之后，母体化合物，即活性代谢物(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被释放以便充当α2肾上腺素受体的选择性调节剂。

在另一方面，本发明提供(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、其制备方法、含有其的药物组合物以及其作为药品的用途。在酯官能水解和/或酶促裂解之后，母体化合物(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被释放以便充当α2肾上腺素受体的选择性调节剂。