[发明专利]使用溶酶体酸性脂肪酶来治疗患者的溶酶体酸性脂肪酶缺乏

说明书

发明背景

溶酶体酸性脂肪酶(LAL)缺乏是罕见的溶酶体贮积病(LSD)，其特征为由于酶的缺乏而无法降解溶酶体中的胆固醇酯(CE)和甘油三酯(TAG)。LAL缺乏与其它溶酶体贮积病的类似之处在于底物在许多组织和细胞类型中积聚。在LAL缺乏中，底物积聚在网状内皮系统的细胞中是最明显的，包括肝脏中的Kupffer细胞、脾脏中的组织细胞、以及小肠中的固有层。网状内皮细胞表达巨噬细胞甘露糖/N-乙酰基葡糖胺受体(也称为巨噬细胞甘露糖受体、MMR或CD206)，所述受体介导结合、细胞摄取以及具有GlcNAc或甘露糖封端的N-聚糖的蛋白质的溶酶体内化，并且提供用于在这些关键细胞类型中潜在校正酶缺乏的途径。

LAL缺乏是多系统疾病，其最常见表现为胃肠、肝脏以及心血管并发症，并且造成明显的发病率和死亡率。LAL缺乏的临床作用是由于脂质材料在多种组织的溶酶体中大量积聚和对胆固醇和脂质稳态机制的强烈干扰，包括肝脏胆固醇合成的实质性增加。LAL缺乏呈现为至少两种表型：沃尔曼氏病(Wolman Disease，WD)和胆固醇酯贮积病(CESD)。

沃尔曼氏病，以首先描述它的医生来命名，是LAL缺乏的最具有侵袭性的呈现。这个表型的特征为胃肠和肝脏表现，包括生长不足、吸收不良、皮脂溢、体重剧烈减轻、淋巴结病、脾肿大以及肝肿大。沃尔曼氏病通常在生命期的第1年内快速进行并且常常是致命的。病例报告评论表明由于在生命期的第1年内的严重LAL缺乏，存活超过12个月龄对于呈现出生长不足的患者是极其罕见的。在所述最具侵袭性的形式中，生长不足是主要临床特征，并且是早期死亡率的主要原因。由肝脏增大和转氨酶升高所证明的肝损害的情况在婴儿中也是常见的。

沃尔曼氏病的诊断通过身体发现和实验室分析来确定。婴儿通常由于腹泻、持续性呕吐、喂养困难、发育迟缓以及发育停滞而在生命期的前两二个月内住院。身体发现包括因肝肿大和脾肿大而腹胀，并且放射检查经常揭示肾上腺的钙化。实验室评估通常揭示血清转氨酶水平升高，和内源性LAL酶活性不存在或者显著降低。在一些患者中观察到胆固醇和甘油三酯的血液水平升高。

患有LAL缺乏的患者还可以在生命后期呈现出主要的肝脏和心血管损害，并且这经常称为胆固醇酯贮积病(CESD)。在CESD中，肝脏受到明显的肝肿大、肝细胞坏死、转氨酶升高、肝硬化以及肝纤维化的严重影响。由于CE和TAG的水平提高，因此心血管损害可以高脂血症为特征。在一些患有CESD的受试者中已经报导了脂肪沉积物积聚在动脉壁上(动脉粥样硬化)。这些沉积物使动脉管腔变窄，并且可以导致血管堵塞，从而增加包括心肌梗塞和中风在内的明显的心血管事件的风险。然而，并非所有患有LAL缺乏的受试者都发展出动脉粥样硬化。例如，沃尔曼氏病患者承受着与下列疾病有关的其它症状，包括：肝脏和脾脏增大、淋巴结病、以及小肠吸收障碍，但是WD通常不以动脉粥样硬化为特征(The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease(Scriver，C.R.，Beaudet，A.L.，Sly，W.S.与Valle D.编著)第7版，第2卷，第2570页McGraw-Hill，1995)。同样，并非所有CESD患者都展现出动脉粥样硬化。参见Di Bisceglie等，Hepatology 11：764-772(1990)；Ameis等，J.Lipid Res.36：241-250(1995)。CESD的呈现对于一些未诊断出的患者高度可变，直到成年后期表现出并发症，而其它人可以在儿童早期呈现出肝功能障碍。CESD与寿命缩短和明显的不健康相关。患有CESD的那些人的预期寿命取决于相关并发症的严重性。

沃尔曼氏病的现有治疗选择非常有限。将抗体施用至发热和/或有感染迹象的婴儿。可以开出类固醇替代疗法用于肾上腺机能不全和专门的营养支持，并且在没有这些介入会预防死亡的证据的同时，目前也不清楚它们是否对短期存活具有影响。在用骨髓移植治疗的四名患有LAL缺乏的一系列患者中，由于移植数月内所述程序的并发症，所有四名患者都死亡。尽管在后续病例报导中描述了一些成功的情况，但是死亡率保持较高，并且多名患者由于他们病情太重而无法从移植前调节性方案中存活，因此没有被移植。极少数的报导的长期存活者确实表明造血细胞中的酶缺乏的校正单独就足以实质性改善这种疾病的临床状况。通常通过饮食限制来提供临床支持以尝试限制与导致死亡的疾病的急性表现相关的不可转运的和不可分解代谢的脂质的积累。