[发明专利]杂芳基磺酰胺类衍生物，其制备及其在人类治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及杂芳基磺酰胺类衍生物，其制备方法及其在人类治疗中的应用，其作为Kv钾通道，特别是通道Kv1.5、Kv4.3和Kv11.1的阻断剂。

背景技术

钾通道代表了人类基因组中最大的离子通道家族，具有大约80个基因（Tamargo等人,Cardiovasc.Res.2004,62:9-33）。这些钾通道可以被细分为3个亚家族：通过电位或电压（K_v通道）和钙（K_Ca通道）激活的通道、内向整流通道（K_ir）和双孔钾通道（K_2p）。电压激活通道亚家族是人类机体中最具代表性的一种，在可兴奋细胞（心肌细胞、神经元、横纹肌或平滑肌细胞）和非可兴奋细胞如胰腺细胞、前列腺细胞、甲状旁腺细胞等中具有几乎无处不在的分布（用于回顾，Gutman等人,Pharmacol.Rev.2005,57:473-508）.

可兴奋细胞中Kv钾通道的主要功能是控制静息膜电位和动作电位时程（Nerbonne和Kass,Physiol.Rev.2005,85:1205-1253）。正因如此，在该控制中涉及若干Kv通道，在心耳（heart auricle）和心室中均涉及。Kv4.3通道结合KChIP2亚单位形成电流I_t0，其涉及动作电位（PA）的过早复极化阶段，KVLQT1/MinK和hERG通道涉及PA的后期复极化阶段（分别产生电流I_Ks和I_Kr）。上述通道均匀分布于心耳和心室之间。然而，两种其他类型的钾通道表现为仅分布于心耳。负责电流I_Kur的电位依赖性钾通道（K_v1.5）和乙酰胆碱激活的内向整流通道（负责电流I_K-Ach的Kir3.1和Kir3.4）。

在许多病理学中，特别是心律紊乱病理学中观察到膜电活动的改变。在后者当中，心房纤维颤动（FA）是一种严重的节律紊乱，其对应于心房肌细胞的完全失去共时性（desynchronised）的活动，导致中断的、快速的和不规则的电活动。心房组织中电折返通路（electrical reentry circuit）的出现造成FA（Miyasaka Y等人,Circulation2006,114:119-125）。目前还没有在心房阶段特定的抗无节律（anti-arhythmic）治疗，以减少FA的发病，这从而构成了一种重要的医疗需求（Page和Roden,Nat.Rev.Drug Discov.2005,4:899-910）。

许多同时激活的微折返通路的存在解释了通过腔内手段或者在心电图中观察到的电活动的无常特性（anarchic character）。这种节律紊乱通常在电生理学术语中的病理心房肌上发展，其不应期很短并且很不平等，因此非常容易受到最小的期外收缩的侵害。这些异常现象形成部分心肌重构现象，接着是超负荷压力或造成形态学改变（肥大、扩张、纤维化）的拉伸，以及在跨膜离子电流的调控中的改变，改变心房肌细胞的电生理特性。考虑到每一个FA通路维持（或加重）了这种机械和电生理的重构过程，将会理解的是，FA具有复发的巨大潜在风险，并且其是朝着慢性自然发展的。相反地，最近已经确定局灶型FA，起源于一个精确的位点，其几乎总被发现为肺静脉中心房肌细胞的延伸。

FA的这些相当罕见的情况具有相当单形态的特性，并且在任何事件中，其可比于发起的或在危机之间间歇性观察的心房性期外收缩。在所有情况下，心房收缩的损失的后果是介于20和30%之间的心率的降低，并且损失越高，速率越容易被降低至基底状态。同时，心房腔中（特别是特定口袋如心廓中）血瘀的存在对血栓栓塞的风险负有责任。然而，栓塞的风险仅部分地以FA的单独存在为条件，因为心房瘀血同样关乎腔内压力的增加（收缩性或舒张性左心室功能不全，瓣膜性心脏病或瓣膜置换术）。