[发明专利]作为mGluR 2/3拮抗剂的4-取代的-3-苄氧基-双环[3.1.0]己烷化合物

说明书

谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，参与不少于11种特有药理学的不同受体所介导的多种生理过程。促代谢性谷氨酸受体亚型2和3(称为mGlu2和mGlu3)通常基于它们的序列同源性、类似的第二信使偶联、和类似的药理学特性被一起归类为第II组mGlu受体。mGlu2/3受体拮抗剂在抑郁障碍(depressive disorder)和过度嗜睡障碍(disorders of excessive sleepiness)的动物模型中已表现出显著的药理学效应。因此，mGlu2/3拮抗剂被视为有益于治疗抑郁障碍诸如重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症(unipolar depression)、心境恶劣、和/或循环型情感症(cyclothymia)，和/或有益于治疗过度嗜睡障碍诸如日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)、与阻塞性睡眠呼吸暂停或嗜眠发作有关的睡眠过度、昼夜节律睡眠障碍(包括但不限于倒班工作睡眠障碍、时差障碍(jet lag disorder)、睡眠相位延迟障碍、睡眠时相提前障碍、和非24小时睡眠-觉醒综合症)、特发性嗜睡病(idiopathic hypersomnolance)和/或与非恢复性睡眠(NRS)有关的过度嗜睡。

US 5,916,920描述了某些3-单取代的-双环[3.1.0]己烷化合物，作为有益于治疗多种障碍的促代谢性谷氨酸受体调节剂，包括作为抗抑郁剂。US 7,157,594描述了多种3-单取代的-双环[3.1.0]己烷化合物，作为第II组mGlu受体拮抗剂，用于治疗多种障碍，包括抑郁性症状。US 2007/0021394 Al描述了作为第II组mGlu受体拮抗剂的多种3-单取代的-双环[3.1.0]己烷化合物及其药物前体，用于治疗多种障碍，包括抑郁症。

本发明提供一族4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-双环[3.1.0]己烷化合物，其对mGlu2和mGlu3受体具有高拮抗的效力。本发明的化合物对mGlu2和mGlu3受体也为选择性的，特别是相对其他mGlu受体。一些化合物通过动物模型也已证实本发明的化合物可以有益于治疗抑郁障碍(其可以包括重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症、心境恶劣、和/或循环型情感症)和过度嗜睡障碍(其可以包括日间过度嗜睡(EDS)、与阻塞性睡眠呼吸暂停或嗜眠发作有关的睡眠过度、昼夜节律睡眠障碍(包括但不限于倒班工作睡眠障碍、时差障碍、睡眠相位延迟障碍、睡眠时相提前障碍、和非24小时睡眠-觉醒综合症)、特发性嗜睡病和/或与非恢复性睡眠(NRS)有关的过度嗜睡)。这一机制的抗抑郁样和促醒效应也预知对抑郁障碍的症状如疲劳的影响，这是现有抗抑郁药别的方式难以治疗的。

本发明提供式I化合物：

其中R¹和R²各自独立为氢、C₁-C₃烷氧基羰基氧基甲基、C₁-C₃烷基羰基氧基甲基、或C₃-C₆环烷基羰基氧基甲基；

R³在每次出现时独立为甲基、氟或氯；

R⁴为羟基、甲基羰基氨基、羟基甲基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、咪唑-2-基硫烷基、噻唑-2-基硫烷基、l,2,4-三唑-3-基硫烷基、1-甲基-l,2,4-三唑-3-基硫烷基、或1-甲基-l,2,4-三唑-5-基硫烷基；和

n为是1或2；

或其药学上可接受的盐。

本发明的特征在于，其中R¹和R²均为氢的式I化合物(二酸化合物)是体内治疗活性化合物，而其中R¹或R²或两者不为氢的化合物是其治疗活性二酸类似物的药物前体。其中R¹或R²或两者不为氢的化合物在体内水解，以提供治疗活性的二酸类似物。在口服施用时，药物前体化合物特别是二酯药物前体，与二酸化合物(R¹和R²均为氢)口服施用相比，提供二酸代谢物的改善生物利用度，但二酸化合物在静脉内、肌内或皮下施用时提供更好的活性。