[发明专利]中间体化合物以及用于制备喹啉衍生物如拉喹莫德钠的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备喹啉-3-甲酰胺衍生物，如5-氯-3-(乙基苯基氨甲酰基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-羟基喹啉钠（sodium5-chloro-3-(ethylphenylcarbamoyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-olate）（拉喹莫德钠（拉奎尼莫钠，laquinimod sodium））的方法。本发明进一步涉及以这种方法形成的中间体。

背景技术

拉喹莫德钠（拉奎尼莫钠，laquinimod sodium），也被称为5-氯-3-(乙基苯基氨甲酰基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-羟基喹啉钠、ALLEGRO、ABR-215062钠或TV-5600，是作为复发缓解型多发性硬化（RRMS）的改变疾病的治疗（disease-modifying treatment）而开发的每日一次、口服给药的免疫调节化合物。在其他自身免疫性疾病如克罗恩氏病、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、格林-巴利综合征、和狼疮的临床前模型和临床模型中已经证明拉喹莫德具有有效的治疗功效。

一些专利、专利申请（US6,077,851、US6,875,869、US7,560,557、WO2009/133468和WO2010/028015）以及科学出版物（Jansson et al.,J.Org.Chem.2006,71,1658-1667，和Wennerberg et al.,Organic Process Research&Development,2007,11,674-680）公开了拉喹莫德化合物、其药理学活性及其制备方法。将典型制备方案总结如下（方案1）：

方案1

用于拉喹莫德合成的前述方法是基于中间体1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3羧酸（6）及其烷基（甲基）酯（5）。这类方法的主要缺点是在碱性和酸性条件下，酸（6）容易脱羧（参见，Wennerberg等），这导致了最终产物的产量显著减少并且使最终产物纯化和钠盐形成的阶段复杂化。甲酯（5）甚至要求完全无水的操作条件。在这种背景下，期望更适用于大规模制备拉喹莫德以及其他喹啉-3-甲酰胺衍生物的合成顺序。

发明内容

本发明提供了用于制备喹啉-3-甲酰胺衍生物如拉喹莫德及其药用盐的方法。本发明进一步涉及以这类方法得到的某些中间体。

如在本文中考虑的，本发明总体涉及用于制备通式（I）的喹啉-3-甲酰胺衍生物

或其盐的方法，其中，

R¹选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基；

R²选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；

R³是氢；或

R²和R³一起选自亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚异丙基二氧基。

所述方法包括以下步骤：

a）使式（7A）的邻氨基苯甲酸酯

其中R是烷基、芳基或烷基芳基，与式（8A）的3-氧代丙酸衍生物

反应，其中，X是OH或离去基团，从而获得式（9A）的化合物：

以及

b）在碱存在下，将在步骤（a）中获得的化合物（9A）转化（即，环化）成式（I）的化合物，或其盐。

优选地，该盐是药用盐。

可选地，在另一个实施方式中，通过使化合物（9A）中的酯基CO₂R皂化成相应的羧酸CO₂H，可以首先将化合物（9A）转化成其活化酯衍生物从而获得式（10A）化合物，并且将酸（10A）转化成式（11A）的其活化的衍生物：

其中，Y是离去基团。随后在碱存在下并且可选地进一步在路易斯酸存在下将化合物（11A）转化（环化）成式（I）的化合物，或其盐。

在一个目前优选的但非限制性的实施方式中，将本申请中描述的方法用于制备式（I）的化合物，其中，R¹是乙基，R²是氯并且R³是H。所述化合物是拉喹莫德，其是由式（1）的结构表示的，或其盐，如钠盐：

根据这个实施方式，所述方法包括以下步骤：