[发明专利]治疗因子VIII抗体

说明书

技术领域

本发明涉及A型血友病的治疗。特别地，本发明涉及治疗因子VIII抗体以及因子VIII抗体用于治疗A型血友病的用途。

背景技术

A型血友病是由凝固因子VIII（FVIII）活性的缺陷或功能障碍引起的遗传出血障碍。临床表现不是在初级止血上 – 正常地发生血块的形成 – 而是凝块由于次级凝血酶形成的缺失而不稳定。

A型血友病目前通过凝固因子FVIII的静脉内注射治疗，所述凝固因子FVIII从血液中分离或重组产生。治疗可以是在需要时或预防性的。近期公开的数据支持预防具有超过在需要时治疗的显著优点。这些包括出血频率的减少和发展血友病性关节病的更低危险，两者都导致对于患者更佳的生活质量。然而，虽然预防致使患者的基本上无症状生活成为可能，但它要求在外周静脉中的频繁注射，一般为一周三次，其已知是疼痛、困难和耗时的。此外，重复静脉穿刺在幼儿中不一定是可能的。因此，支持较不频繁的施用和/或经由更方便和安全途径的施用例如皮下施用的产品将更大程度的致使常规预防治疗成为可能。

具有增强wt FVIII活化的能力的FVIII抗体公开于US20090297503中。然而，这种抗体也显示损害wt FVIII与vWF的结合。FVIII:vWF结合的损害一般被认为是不希望有的，因为因子VIII的循环半衰期在vWF结合后高许多倍。

因此本领域需要支持不频繁施用和/或能够增强内源FVIII的活性，并且因此增强在患有A型血友病的患者中的促凝血应答的疗法。具有内源FVIII的患者包括患有轻度至中度形式的A型血友病患者和一部分的重症患者。

发明概述

本发明涉及具有与活化人因子VIII结合的能力的单克隆因子VIII抗体，其中在与活化的因子VIII结合后，所述抗体减少或抑制A2结构域的解离，并且其中所述抗体不干扰vWF结合。本发明还涉及此类分子的治疗用途。

此类抗体可以用于延长FVIIIa/FIXa复合物的寿命，导致更多凝血酶生成且因而改善凝块形成。此类抗体因此适合于治疗患有A型血友病并且未完全缺乏内源FVIII的患者，例如具有轻度和中度A型血友病的患者和具有重度A型血友病的患者亚群。任选地，此类抗体可以与因子VIII替代疗法组合使用。

附图说明

图1显示了来自功能产色初级筛选测定的结果。不具有解离时间（Max）的一个培养基对照和具有7.5分钟解离时间（Min）的培养基对照限定测定窗口。通过在测定中低于Min的活性证明的，几个样品抑制FVIII活性。有趣的是，显著部分的样品能够稳定FVIII至比不具有解离时间（Max）的对照更大的程度。

图2显示了使用连同FVIII（磷脂依赖性）一起加入的磷脂或使用连同FIXa/FX混合物（磷脂不依赖性）一起加入的磷脂，在四个不同解离时间点（0-25分钟）以五个不同浓度（0-50 nM）测试的抗体。测量的信号（在405 nm处的吸光度）与在解离后的剩余FVIIIa活性成比例。比较两种反应条件，证实大多数抗体在磷脂的存在下能够稳定FVIIIa，而在FVIIIa衰变过程中在不存在磷脂的情况下的FVIIIa稳定程度更低。对于大多数抗体，即使在最低抗体浓度下也观察到FVIIIa的最大稳定。一个例外是在最低抗体浓度下具有更低稳定的4F136，指示相对低的亲和相互作用。