[发明专利]制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法

说明书

本发明涉及一种通过在至少一种用作抗氧化剂的有机物质存在下自由基聚合而制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法以及可以由该方法得到的低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物及其用途。

许多氧化敏感性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的交联和未交联均聚物和共聚物通常在其聚合之后通过喷雾干燥或转鼓干燥或另一热风干燥转化成可倾注粉末。在这些方法中，由于充分空气接触和热而形成痕量过氧化物，其含量在随后的包装、储存和处理过程中仍进一步增加。该过氧化物形成倾向可能在将聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP和PVPP)用于药物制剂中时存在问题。在当前的药典如Ph.Eur.6和JP XIV中，这些聚合物的过氧化物含量被限制为最大400ppm。通过在排除空气下干燥、在低温下储存和/或在真空或惰性气体下气密封接包装，事实上可以减缓过氧化物形成动力学，但不能防止。此外，这些方法具有非常高的消耗，这意味着用户对该类措施的接受度低。

此外，药物制造商希望得到具有甚至更低过氧化物量，例如不超过100或甚至不超过50ppm的聚合物，此时希望甚至在最长可能储存期限的情况下也可靠地不达到这些值。

Bühler在他的书“聚乙烯基吡咯烷酮—药物赋形剂”，Springer，2005，第33和34页中写道，所有类型的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚吡咯烷酮(在药物领域中“聚乙烯吡咯烷酮”是可溶性聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的通用名；“聚乙烯聚吡咯烷酮”是水不溶性交联PVP的通用名，其也称为PVPP和聚乙烯基吡咯烷酮-米花状聚合物)在大气氧存在下储存时过氧化物含量具有可测量的增长。该增长据说对于K值为90的聚乙烯吡咯烷酮特别严重。因此，可取的是在低温下储存具有这些K值的产品和/或在氮气气氛下气密封接到铝-聚乙烯双层薄膜袋中。然而，根据Bühler，由此仅可减缓过氧化物含量的进一步增加，而不能使其停止。

此外，该类铝-聚乙烯多层薄膜袋非常昂贵，并且铝层可能容易受损，结果它们基本失去对抗氧气渗透的保护性效果。

Bühler还报道了PVP水溶液中的颜色变化，尤其是在储存或加热之后，例如在消毒过程中：所得黄色至棕黄色着色源于借助大气氧的氧化。根据Bühler，这可以通过向聚合物(在其聚合之后)中加入合适的抗氧化剂而避免。Bühler提到半胱氨酸和亚硫酸钠作为该类抗氧化剂。

然而，加入该类抗氧化剂的缺点是来源于聚合且也在随后直接形成的过氧化物甚至在将抗氧化剂加入该聚合物中时消耗更大量的抗氧化剂且因此降低保护和储存时间。因此，为了补偿必须使用相对大量的抗氧化剂。

聚合物如PVP的氧化敏感性、氧化的宏观可见和可测量效果以及还有对于控制(Eindmmung)和抑制氧化所提出的措施描述于许多出版物中(例如见Bühler，上文详述的出版物；Kline，Modern Plastics，1945年11月，第157页往后；Peniche等，Journal of Applied Polymer Science，第50卷，第485-493页，1993中；EP-B873130；US6,331,333；Encina等，the Journal of Polymer Science：Polymer Letters Edition，第18卷，第757-760页)。

类似地，US6,498,231B2描述了将抗氧化剂加入已经制备的聚合物中。

EP1263813B1公开了一种米花状聚合方法，其中借助通过惰性气体气流和/或加入还原剂而调节米花状聚合物的粒度。此时，还原剂可以任选基于单体混合物以0.1-1重量%的量加入，以在反应混合物中实现氧气的完全除去。所述还原剂是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、抗坏血酸或还原剂混合物。在实施例中，基于单体混合物以2.2*10^-7-1.9重量%的量使用连二亚硫酸钠。

过氧化物含量的降低或者对抗过氧化物聚集的稳定化在整个说明书中既没有作为目的描述也没有直接以其他方式提及。

通过加入肼及其衍生物来稳定PVP的方法由US2821519已知。

然而，肼类是毒理学上不可接受的且在N-乙烯基吡咯烷酮均聚物和共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮衍生物的聚合物是不希望的。

EP-B1083884描述了一种稳定聚乙烯基吡咯烷酮以防过氧化物形成的方法，其中使聚合物的水溶液与非常少量的重金属盐或过氧化物分解酶混合。这些残留在产物中。合适的重金属是锰、锌、钴和尤其是铜。

然而，考虑到在体内的可能积聚，使用所提议的重金属是不利的。此外，酶的使用因成本和稳定性的原因是不利的。