[发明专利]双胍衍生化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种双胍衍生化合物，该双胍衍生化合物可用作以阿尔茨海默氏症为代表的神经退行性疾病的防治药物。

背景技术

谷氨酸在体内发挥兴奋性神经递质的作用，其与脑脊髓损伤、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏症等因神经退行性引起的精神障碍及运动功能障碍有关。谷氨酸的受体分为：N-甲基D-天冬氨酸（以下称为“NMDA”）受体；非NMDA受体的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（下面称为“AMPA”）受体及海人藻酸受体；代谢偶联受体。通过谷氨酸或天冬氨酸进行活化，使钠离子或钾离子流入细胞内。已知特别是当NMDA受体被活化时，也可使钙离子流入细胞内，因此其与哺乳动物大脑的记忆、学习的形成、神经成长等相关，但另一方面，NMDA受体过度兴奋会使大量的钙离子流入细胞内，因此产生不可逆转的大脑神经细胞坏死，引起运动障碍、知觉障碍、异常行为等障碍的后遗症（非专利文献1～3）。

这样，NMDA受体与各种神经类疾病相关，期待将其抑制剂作为治疗这些疾病的药物，并且作为抑制剂目前报道有美金刚、大环化合物、多胺化合物（专利文献1～3）。

另一方面，酸敏感离子通道1a（ASIC1a）为离子通道的一种，通过其活化，钠离子流入细胞内，发生去极化。细胞膜的去极化促进NMDA受体的活化，钠及钙从活化的NMDA受体流入。通过NMDA受体流入的钙活化CaMK II，通过该酶使ASIC1磷酸化。通过将ASIC1磷酸化，使通道活性亢进（非专利文献4～5）。

这样，正因为ASIC1a是钠等的通道之一，因此其与利尿作用、神经退行性疾病等相关，除了将其抑制剂阿米洛利用作利尿药物以外，还期待其对神经退行性疾病有效（非专利文献6）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2004-262762号公报

专利文献2：日本特开2006-206490号公报

专利文献3：国际公开WO2008/059800号公报

非专利文献

非专利文献1：Benveniste,H.等（1984），神经化学（J.Neurochem）.,43,1369.

非专利文献2：Williams K等（1993），分子药理学（Mol.Pharmacol）.44:851-859.

非专利文献3：Chris G.Parsons等（1999）,神经药理学（Neuropharmacology）38:85-108.

非专利文献4：Wemmie A.J.等（2002），神经元（Neuron）,34:463-477.

非专利文献5：Gao J.等（2005），神经元（Neuron）,48:635-646.

非专利文献6：Xiong Z.-J.等（2004），细胞（Cell）,118:687-698.

发明内容

本发明要解决的技术问题

但是，作为所述NMDA受体抑制剂的美金刚或作为ASIC1a抑制药物的阿米洛利的药理作用并不充分，期望研发各自更加优异的抑制药物。另一方面，完全没有关于同时抑制NMDA受体及ASIC1a两者的药物的报告。

因此，本发明的技术问题是提供一种新化合物，该化合物可同时抑制与神经退行性疾病等有关的NMDA受体及ASIC1a两者，并有益于治疗和预防各种神经系统疾病。

解决技术问题的技术手段

因此，本发明人进行了各种研究，以探索可同时抑制NMDA受体及ASIC1a两者的化合物，结果发现具有吡嗪骨架的双胍化合物可同时抑制NMDA受体与ASIC1a，并且细胞毒性弱，可用作用于防治及防治阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等神经退行性疾病防治的医药品，进而完成了本发明。

即本发明为下述[1]～[16]的内容。

[1]通式（1）所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，

式中，X¹表示卤素原子，R¹表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。