[发明专利]能够调节/保护内皮完整性的用于预防或治疗急性创伤性凝血病和心脏骤停复苏的化合物

说明书

本申请引用的全部专利和非专利参考文献通过引用方式整体地并入本文。

发明领域

本发明涉及保护内皮的化合物，尤其是前列环素及其变体及衍生物在治疗或预防急性创伤性凝血病(ATC)和患者从心脏骤停恢复中的新用途。本发明也涉及在意外事故现场下鉴定存在形成ATC风险的个体的方法。具体而言，本发明涉及患者抵达医院之前启动的治疗，所谓院前治疗。

发明背景

在世界范围，创伤一直是死亡和残疾的主导原因。在工业化国家中，意外事故是年龄在40岁下的人中最常见的死亡原因[Peden等人,2002]。凝血病在创伤护理中占有核心地位，出血造成全部创伤性死亡的40%[Sauaia等人,1995]。在存在建立的凝血病情况下，控制出血是极端困难的。功能障碍性止血的不良后果不限于因急性失血导致的死亡，器官功能障碍或多器官衰竭也是休克延长的潜在后果[Sauaia等人,1994；Sauaia等人,1995]。

凝血是炎症的有机部分，凝血系统的广泛活化导致全身性炎症反应综合征，并且增加的败血症敏感性[Moore等人,1996；在世界范围，创伤一直是死亡和残疾的主导原因。在工业化国家中，意外事故是年龄在40岁下的人中最常见的死亡原因[Peden等人,2002]。凝血病在创伤护理中占有核心地位，出血造成全部创伤性死亡的40%[Sauaia等人,1995]。在存在建立的凝血病情况下，控制出血是极端困难的。功能障碍性止血的不良后果不限于因急性失血导致的死亡，器官功能障碍或多器官衰竭也是休克延长的潜在后果[Sauaia等人,1994；Sauaia等人,1995]。

凝血是炎症的有机部分，凝血系统的广泛活化导致全身性炎症反应综合征，并且增加的败血症敏感性[Moore等人,1996；Keel和Trentz2005；Stahel等人,2007；Gando等人,2002；Ganter等人,2007；Maier等人,2007；Cohen等人,2010]因输血的免疫学副作用而进一步恶化。数据库评价和临床研究认识到输血是危重患者不良后果的独立风险因子[Malone等人,2003]。凝血病也通过增加的颅内出血和继发性神经元丧失的可能性，使创伤性脑损伤的后果恶化[Allard等人,2009；Stein等人,1992]。

另外，最近已经鉴定急性创伤性凝血病(AT在世界范围，创伤一直是死亡和残疾的主导原因。在工业化国家中，意外事故是年龄在40岁下的人中最常见的死亡原因[Peden等人,2002]。凝血病在创伤护理中占有核心地位，出血造成全部创伤性死亡的40%[Sauaia等人,1995]。在存在建立的凝血病情况下，控制出血是极端困难的。功能障碍性止血的不良后果不限于因急性失血导致的死亡，器官功能障碍或多器官衰竭也是休克延长的潜在后果[Sauaia等人,1994；Sauaia等人,1995]。

凝血是炎症的有机部分，凝血系统的广泛活化导致全身性炎症反应综合征，并且增加的败血症敏感性[Moore等人,1996；Keel和Trentz2005；Stahel等人,2007；Gando等人,2002；Ganter等人,2007；Maier等人,2007；Cohen等人,2010]因输血的免疫学副作用而进一步恶化。数据库评价和临床研究认识到输血是危重患者不良后果的独立风险因子[Malone等人,2003]。凝血病也通过增加的颅内出血和继发性神经元丧失的可能性，使创伤性脑损伤的后果恶化[Allard等人,2009；Stein等人,1992]。

另外，最近已经鉴定急性创伤性凝血病(ATC)((也称作急性创伤性休克凝血病(ACoTS)、创伤引起的凝血病(TIC)、急性创伤性内源性凝血病(AEC)、DIC伴发溶纤维蛋白/出血表型)，本文中称作ATC存在于入院时四分之一的创伤患者中并且与死亡率增加4倍相关。ATC以低凝为特征，可通过以下评价：活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、部分促凝血酶原激酶时间(PTT)、凝血酶原时间(PT)或凝血酶时间(TT)，和天然抗凝血活化蛋白C的增加，以及借助D-二聚体所评价的溶纤维蛋白活性的增加[Brohi等人,2003；MacLeod等人,2003；Maegele等人,2007；Brohi等人,2007；Brohi等人,2008；Wafaisade等人,2010]。提出的ATC促进因素是组织创伤和低灌注，这导致上文提到的血浆凝血结果。