[发明专利]包含取代的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺的组合

说明书

本发明涉及：

-以下组分的组合：

组分A：一种或多种通式(I)的ω-羧基芳基取代的二苯基脲化合物或者其生理可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；

组分B：一种或多种通式(II)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物或者其生理可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选存在的

组分C：一种或多种其他药剂；

其中任选地，在任何上述组合中的组分A和B中任一者或二者为用于同时地、并行地(concurrently)、单独地或依次地给药的即用型(ready for use)药物制剂的形式。所述组分可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部滴注(local installation)、腹膜内或鼻内途径而给药。

本发明的另一方面涉及上述这类组合在制备用于治疗或预防癌症，特别是肝细胞癌(hepatocyte carcinoma)(其还称为“肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)”，并且其缩写为并在下文还称为“HCC”)、肺癌特别是非小细胞肺癌(缩写为并在下文称为“HSCLC”)、结肠直肠癌(缩写为并在下文称为“CRC”)、黑色素瘤、胰腺癌或乳腺癌的药物中的用途。

此外，本发明涉及：

药盒，其包含：

-以下组分的组合：

组分A：一种或多种通式(I)的ω-羧基芳基取代的二苯基脲化合物或者其生理可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；

组分B：一种或多种通式(II)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物或者其生理可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选存在的

组分C：一种或多种其他药剂；

其中任选地，在任何上述组合中的所述组分A和B中的任一者或二者为用于同时地、并行地、单独地或依次地给药的即用型药物制剂的形式。所述组分可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部滴注、腹膜内或鼻内途径而给药。

发明背景

RAF抑制剂和MEK抑制剂的组合：

已知ω-羧基芳基二苯基脲化合物，例如来自公开的PCT申请WO00/42012A1的化合物，为酶raf激酶的抑制剂。因为所述酶为p21^ras的下游效应物，所以所述抑制剂可在用于人或兽医用途的药物组合物中使用，其中例如在治疗由raf激酶介导的肿瘤和/或癌细胞生长中指出raf激酶途径的抑制。

从公开的PCT申请WO2005/009961A2已知，其中引用的通式(I)的ω-羧基芳基二苯基脲化合物是raf激酶、VEGFR激酶、p38激酶和PDGFR激酶的有效抑制剂，上述激酶均为治疗和预防包括癌症在内的骨质疏松症、炎性病症、过度增殖性病症和血管生成性病症所感兴趣的分子靶标。

当以下组分的组合：

-组分A：如本文所述和所定义的通式(I)的ω-羧基芳基取代的二苯基脲化合物或者其生理可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；与

-组分B：如本文所述和所定义的通式(II)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物或者其生理可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；

被评价用于治疗肝细胞癌时，与各自的单一疗法相比，这些组合出乎预料地表现出协同地增加的抗肿瘤活性，这提供了使用：

-上述的抑制激酶、特别是raf激酶的化合物，和

-MEK抑制剂

的临床联合疗法的基本原理，并且这代表本发明的基础。

就本申请人所知，现有技术中没有以下组分的组合中的任一种会有效地治疗或预防癌症、特别是HCC，并且可以有效地治疗或预防诸如NSCLC、CRC、黑色素瘤、胰腺癌或乳腺癌的癌症的一般的或具体的公开或提示：

组分A：如本文所述和所定义的一种或多种通式(I)的ω-羧基芳基取代的二苯基脲化合物或者其生理可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；与

组分B：如本文所述和所定义的一种或多种通式(II)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物或者其生理可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选存在的

组分C：如本文所述和所定义的一种或多种其他药剂；

其中任选地，在任何上述组合中的组分A和B中的任一者或二者为用于同时地、并行地、单独地或依次地给药的即用型药物制剂的形式。