[发明专利]结晶纳络醇-PEG缀合物

说明书

1.相关申请

本申请要求2010年9月30日提交的美国临时专利申请61/388,501的优先权权益，将其引入本申请作为参考。

2.技术领域

本申请提供呈固体磷酸盐和草酸盐形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物。本申请还提供制备盐形式的方法和包含盐形式的药物组合物。

3.背景技术

有效的疼痛处置治疗经常需要阿片类镇痛药。然而，除了期望的镇痛作用之外，伴随着阿片类镇痛药的使用会产生某些不期望的副作用如大肠机能障碍、恶心、便秘等。这种副作用可能是由于存在于中枢神经系统外部，主要在胃肠道中的阿片样受体。临床和临床前研究支持使用mPEG₇-O-纳络醇(阿片类拮抗剂纳络醇和聚乙二醇的缀合物)抵消与阿片类镇痛药的使用相关的不期望的副作用。当口服给药于患者时，mPEG₇-O-纳络醇大部分不穿过血脑屏障进入中枢神经系统中，并且对于阿片类引起的镇痛具有最小影响。参见，例如，WO 2005/058367；WO 2008/057579；Webster等人，“NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation,”Poster39，20th AAPM Annual Clinical Meeting(Phoenix，AZ)，October10，2009。

为了使候选药物如mPEG₇-O-纳络醇变成可靠的药物产品，重要的是理解是否候选药物具有多晶型形式，以及这些形式在大规模制备、运输、贮存和使用前的准备中可能遇到的条件下的相对稳定性和相互转化。因为在配制药物产品中的便利性，药物物质的固体形式经常是期望的。迄今为止没有可利用的固体形式的mPEG₇-O-纳络醇药物物质，其目前被制备并分离为游离碱形式的油状物。确切地，如何实现这一点经常是不明显的。例如，作为草酸盐的药物产品的数目有限。甚至当冷却至-60℃时没有观察到mPEG₇-O-纳络醇的游离碱形式形成结晶相；以及观察到作为转变温度约为-45℃的玻璃体存在。而且，游离碱形式的mPEG₇-O-纳络醇在暴露于空气时可经历氧化降解。在处理游离碱时可小心，例如，贮存在惰性气体下，以避免降解。然而，需要mPEG₇-O-纳络醇的固体形式，优选当暴露于空气时稳定的固体形式。

发明内容

在一个方面，本申请提供mPEG₇-O-纳络醇的固体盐形式。

在另一个方面，本申请提供制备纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐的方法，所述盐包括mPEG₇-O-纳络醇和草酸的离子物(ionic species)。mPEG₇-O-纳络醇和草酸的结构式如下：

在某些实施方案中，提供的方法包括将mPEG₇-O-纳络醇游离碱溶解在乙醇中；将甲基叔丁基醚添加至溶解的mPEG₇-O-纳络醇溶液中；历时至少2小时，将在甲基叔丁基醚中的草酸添加至溶解的mPEG₇-O-纳络醇中，得到浆液；并过滤浆液，得到固体形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐。

在某些实施方案中，提供的方法包括将mPEG₇-O-纳络醇游离碱溶解在乙腈中；将水添加至溶解的mPEG₇-O-纳络醇溶液中；历时至少2小时，将在乙酸乙酯中的草酸添加至溶解的mPEG₇-O-纳络醇中，得到浆液；并过滤浆液，得到固体形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐。

在一些实施方案中，mPEG₇-O-纳络醇的固体盐形式为结晶形式。

在某些实施方案中，本申请提供的固体结晶盐为基本上纯的，纯度为至少约80%，至少约85%，至少约90%，至少约92%，至少约95%，至少约96%，至少约97%，至少约98%，或至少约99%。

在某些实施方案中，mPEG₇-O-纳络醇的固体盐形式为磷酸盐。