[发明专利]含有镧化合物的胶囊和粉末制剂

说明书

本申请要求2010年12月1日提交的美国申请序列号12/958,380的优先权，将其内容整体并入本文作为参考。

发明领域

本发明包括含有明胶外壳的口服药物胶囊，所述的明胶外壳包封碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂例如滑石粉。本发明的胶囊储存前后以相似的速率溶出。本发明还包括含有碳酸镧或碳酸镧水合物和可药用赋形剂的口服药物粉末。本发明的粉末具有与碳酸镧咀嚼片相似的药物代谢动力学性质。可以施用本发明的口服药物胶囊和粉末以治疗处于高磷酸盐血症风险之中或患有高磷酸盐血症、处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)、处于与CKD相关的软组织钙化风险之中或患有与CKD相关的软组织钙化，或者处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者。

发明背景

高磷酸盐血症是患有慢性肾功能不全或慢性肾病(CKD)患者的一个特有问题。约70%患有晚期肾病(ESRD)进行肾透析疗法的患者需要治疗高磷酸盐血症。这种病症可以导致严重的骨问题以及皮肤和主要器官的转移性钙化，并且与显著的发病率和死亡率相关。常规透析无法降低血中磷酸盐水平，从而水平随时间升高。升高的磷酸盐水平是应用饮食限制和磷酸盐结合试剂的组合治疗的。慢性肾功能不全患者还患有继发性甲状旁腺功能亢进症。

某些形式的碳酸镧已经用于治疗患有肾衰竭患者的高磷酸盐血症(参见例如JP1876384)。本发明受让人拥有的美国专利号5,968,976描述了碳酸镧某些水合物的药物组合物的制备以及在治疗高磷酸盐血症中的用途。均为本发明受让人所拥有的美国专利号7,381,428和7,465,465公开了含有碳酸镧和碳酸镧水合物的制剂。

作为咀嚼片的非钙非树脂磷酸盐粘合剂碳酸镧(,Shire Pharmaceuticals,Basingstoke,UK)通常在临床实践中使用，用于降低患有CKD5期正进行透析的患者中的血清磷。对于咀嚼碳酸镧片剂困难的患者，发现咀嚼片不适口的患者或发现每天咀嚼片剂数次而令人厌倦的患者，本领域需要含有碳酸镧或碳酸镧水合物的替代制剂。

发明概述

本发明包括含有外壳的口服药物胶囊，所述的外壳包封碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂例如滑石粉。胶囊的外壳包含例如明胶。本发明的胶囊储存前后以相似的速率溶出。胶囊可以包含其它胶囊用赋形剂，例如稀释剂、崩解剂和助流剂。

本发明还包括含有碳酸镧或碳酸镧水合物和可药用赋形剂的口服药物粉末。本发明的粉末具有与那些碳酸镧咀嚼片相似的药物代谢动力学性质。粉末可以包含胶囊用赋形剂，例如稀释剂、崩解剂和助流剂。

可以施用本发明的口服药物胶囊和粉末以治疗处于高磷酸盐血症风险中或患有高磷酸盐血症的患者。药物胶囊和粉末的进一步的用途包括通过给患者施用本发明的胶囊和粉末治疗(1)处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)，(2)处于与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化风险之中或患有与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化，或者(3)处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者。

附图简述

图1是3种碳酸镧胶囊(E341x008、E341XO10和910011)在60℃下储存2周前后的溶出速率比较图。

图2是(1)储存前击块(slugged)并且包封的制剂，(2)储存前没有击块但包封的制剂，和(3)储存前击块并且储存后包封的制剂在60℃下储存1周前后的溶出速率比较图。

图3是以下制剂在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图：(1)不含硬脂酸镁的制剂，(2)不含胶体二氧化硅的制剂，(3)仅含碳酸镧的制剂，(4)不含交联聚维酮的制剂，和(5)不含葡萄糖结合剂(dextrates)的制剂。

图4是以下制剂在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图：(1)含有硬脂酸镁的制剂，(2)不含润滑剂的制剂，(3)含有替代硬脂酸镁的甘油二十二烷酸酯的制剂，和(4)含有替代硬脂酸镁的硬脂酰醇富马酸钠的制剂。

图5是以下制剂在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图：(1)含有PEG6000的制剂，(2)含有L-亮氨酸的制剂，(3)含有L-亮氨酸/PEG6000的制剂，和(4)含有滑石粉的制剂。

图6是以下制剂在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图：(1)含有的制剂，和(2)含有的制剂。