[发明专利]镍纹蛋白用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和幻痛的用途

说明书

本文援引并入在专利申请或在本专利申请中所引用的全部专利和非专利参考文献的全部内容。本申请要求获得US61/390,791的利益，其于2010年10月7日提出申请，本文援引并入其内容。

发明领域

本发明涉及使用镍纹蛋白治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和幻痛。在一个优选实施方案中，要治疗的病症是异常性疼痛和痛觉过敏，更优选地为异常性疼痛，包括温度和触觉异常性疼痛。在另一个优选实施方案中，异常是温度痛觉过敏。

发明背景

已经探索了多种疗法治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和幻痛，取得了不同程度的成功，这些疗法包括非甾体抗炎药物(NSAIDs)、阿片类药物、抗惊厥剂、抗心律不齐药、三环类抗抑郁药和外用剂。替代性的手段包括麻醉阻滞、硬膜外施用类固醇和神经外科损伤(neurosurgical lesion)。然而，所有当前的治疗对大多数患者仅具有不太高的效力，仅是缓解性而非治愈性的，并且其副作用导致了显著的限制。

因此，对有效治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和幻痛，优选地仅具有微小副作用、不会影响患者的一般健康的疗法存在高度的需求，没有得到满足。

发明概要

本发明提供了用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和幻痛的方法。该方法使用镍纹蛋白(Meteorin)，编码镍纹蛋白的核苷酸序列，含有编码镍纹蛋白的核苷酸序列的表达载体，用编码镍纹蛋白的表达载体转化和/或转染的细胞系，或输送分泌型镍纹蛋白的生物相容性胶囊。

因此，在第一个方面中，本发明涉及一种用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和幻痛的方法的分离的多肽，所述多肽包括选自下组的氨基酸序列：

i.SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

ii.SEQ ID NO:3氨基酸序列的生物活性序列变体，其中该变体与SEQ IDNO:3具有至少70%序列同一性；和

iii.i)或ii)的至少50个连续氨基酸的生物活性片段，其中该片段与SEQID NO:3至少70%同一。

本发明人发现，镍纹蛋白能够减轻温度和机械性异常性疼痛和自发性疼痛动物模型(承重不足(Weight bearing deficit))中的异常性疼痛。重要的是，动物在整个实验期间没有经历任何体重减轻或毒性表现，并且没有观察到疼痛副作用。在数种不同的异常性疼痛和自发性疼痛模型中，同时使用全身性（皮下）和局部（鞘内）给药，均独立观察到阳性效果。

在一个进一步的方面中，本发明涉及一种用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和幻痛的方法的分离的核酸分子，所述核酸分子包括编码多肽的核酸序列，所述多肽包含选自下组的氨基酸序列：

i.SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

ii.SEQ ID NO:3氨基酸序列的生物活性序列变体，其中该变体与SEQ IDNO:3具有至少70%序列同一性；和

iii.i)或ii)的至少50个连续氨基酸的生物活性片段，其中该片段与SEQID NO:3至少70%同一。

在一个进一步的方面中，本发明涉及一种用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和/或幻痛的方法的表达载体，其包含本发明的核酸分子。

在更进一步的方面中，本发明涉及一种用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和/或幻痛的方法的分离的宿主细胞，其包含根据本发明的表达载体。特别地，本发明涉及可以用于基于细胞的疗法(基于裸细胞的疗法或者基于包囊细胞的疗法)的宿主细胞，用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和/或幻痛的方法。

在一个进一步的方面中，本发明涉及一种可植入生物相容性胶囊，其用于通过向受试者输送分泌型的生物活性镍纹蛋白来治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和/或幻痛的方法，所述胶囊包含：

i.生物相容性外膜和内核，

ii.所述内核包含根据本发明的细胞，

iii.所述细胞包含根据本发明的载体。

在一个进一步的方面中，本发明涉及一种组合物，包含：

i.根据本发明的分离的多肽；或

ii.根据本发明的分离的核酸；或

iii.根据本发明的表达载体；或

iv.根据本发明的细胞系；或

v.根据本发明的可植入生物相容性胶囊；

用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和/或幻痛的方法。

在进一步的方面中，本发明涉及：

i.根据本发明的分离的多肽；