[发明专利]用微小RNA调节剂治疗皮肤的方法

说明书

与相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119（e）要求于2010年12月28日提交的美国专利申请号12/979,695的优先权利益，所述申请的内容在此通过引用整体合并。

发明领域

本发明一般涉及改善人皮肤的美容外观和健康的方法，并且还涉及用于鉴定对于治疗皮肤有用的化合物的方法。特别地，本发明涉及减少特定微小RNAs的水平的化合物，所述特定微小RNAs抑制皮肤细胞中的胶原、弹性蛋白和/或微纤维蛋白表达。

发明背景

消费者对减轻或延迟老化的皮肤病学体征和由真皮表皮结合部和表皮中的细胞间凝聚的进行性降解引起的相关状况感兴趣，所述体征例如细纹、皱纹和下垂皮肤。年代老化、激素老化和光老化各自涉及降解皮肤的三个主要蛋白质组分的过程：胶原、弹性蛋白和微纤维蛋白。

胶原是身体的主要结构蛋白质，其支持组织和器官且使这些结构与骨连接。胶原在提供围绕细胞的结构支架中起关键作用，所述结构支架帮助支持细胞形状和分化。弹性蛋白是给予皮肤伸展和随后很快恢复至其原始状态的能力的蛋白质。微纤维蛋白是在结缔组织中发现的弹性纤维形成必需的糖蛋白。微纤维蛋白分泌到细胞外基质内且变得掺入不溶性微纤丝内，所述不溶性微纤丝看起来提供用于弹性蛋白沉积的支架。胶原、弹性蛋白和微纤维蛋白通过成纤维细胞产生，所述成纤维细胞是位于真皮中特化的皮肤细胞。胶原、弹性蛋白和微纤维蛋白的刺激可以改善皮肤的健康和外观，因为皮肤老化一般与这些蛋白质的丧失相关。本领域存在延缓皮肤老化且补救皮肤老化效应的组合物的需要。

微小RNAs（miRNAs）是短核糖核酸（RNA）分子，平均起来仅长约22个核苷酸且在所有真核细胞中发现。miRNAs被认为是与靶信使RNA转录物（mRNAs）上的互补序列结合的转录后调控物，通常导致翻译阻遏和基因沉默。如果在miRNA和靶mRNA序列之间存在完全互补，那么mRNA可以被切割，导致直接mRNA降解。然而，如果不存在完全互补，那么沉默通过阻止翻译来达到。已估计人基因组编码超过1000种miRNAs，其可以靶向约60%哺乳动物基因且在许多人细胞类型中丰富。然而，迄今为止，改善皮肤外观且对抗老化体征的努力仍未集中于微小RNAs的作用。

因此本发明的目的是提供用于治疗、改善、抑制和/或阻止老化的皮肤病学体征的组合物和方法。

本发明的另一个目的是提供通过调节微小RNAs水平用于治疗、改善、抑制和/或阻止老化的皮肤病学体征的组合物和方法，所述微小RNAs与皮肤细胞中的胶原、弹性蛋白和/或微纤维蛋白表达相关。

本发明的进一步目的是提供基于调节与皮肤细胞中的胶原、弹性蛋白和/或微纤维蛋白表达相关的微小RNAs水平的能力，用于鉴定对于治疗、改善、抑制和/或阻止老化的皮肤病学体征有用的化合物的方法。

前述讨论仅呈现为提供本领域面临问题的性质的更佳理解并且不应以任何方式解释为关于现有技术的承认。

发明概述

依照前述目的及其他，已惊讶地发现特定微小RNAs是皮肤细胞中的胶原、弹性蛋白和/或微纤维蛋白表达的负调控物。因此提供了用于改善人皮肤的美容外观的方法，其包括将在化妆品可接受的媒介物中的有效量的物质局部应用于有此需要的皮肤区域足以增强皮肤中的胶原、弹性蛋白和/或微纤维蛋白生产的时间，所述物质优选通过减少微小RNA-29a（miR-29a）和/或微小RNA-28b（miR-29b）的细胞水平来调节微小RNA-29a（miR-29a）和/或微小RNA-28b（miR-29b）。如下所示，miR-29a包含SEQ.ID.No.:1的核酸序列，并且miR-29b包含SEQ.ID.No.:2的序列。

UAGCACCAUCUGAAAUCGGUUA（SEQ.ID.No.:1）

UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUU（SEQ.ID.No.:2）

在各种实施方案中，该方法可以必须伴有抑制皮肤细胞中的miR-29a水平，抑制皮肤细胞中的miR-29b水平，或抑制皮肤细胞中的miR-29a和miR-29b水平。考虑皮肤细胞中miR-29a和miR-29b的抑制将提供增强皮肤中的胶原、弹性蛋白和/或微纤维蛋白表达中的协同利益。

在一个方面，适合于调节miR-29a和/或miR-29b水平的化合物可以具有式I的结构：

其中：