[发明专利]拉喹莫德用于在多发性硬化症患者中减少疲劳、改善功能状态和改善生活品质的用途

说明书

本申请案要求2010年12月7日申请的美国临时申请第61/420,742号和2011年10月4日申请的美国临时申请第61/542,996号的权益，各申请的全部内容据此以引用的方式并入本文中。

在本申请案通篇，各种公开文献都是通过第一著者和发表年份来提及的。对于这些公开文献的完整引用呈现在参考文献部分中。参考文献部分中所引用的公开文献的公开内容据此以全文引用的方式并入本申请中，以便更完整地描述截至本文所述的本发明的日期为止的技术现状。

技术领域

无

背景技术

多发性硬化症(MS)是一种影响了全世界超过一百万人的神经病。它是引起年轻和中年成人神经失能的最常见原因，并且对个体和其家人、朋友及负责健康护理的人造成重大的身体、心理、社会和财政影响。(EMEA指南，2006)

普遍认为，MS是由可能由感染引发的某种自体免疫过程加上遗传倾向性所介导。它是一种损伤中枢神经系统(CNS)的髓磷脂的慢性发炎性病况。MS发病机理的特征在于，自体反应性T细胞从针对髓磷脂抗原的循环浸润到CNS中。(比亚特马尔(Biartmar)，2002)除MS的发炎阶段之外，轴突损失也在疾病过程的早期出现，并且范围会随时间扩大，导致后续发生进行性、永久性神经功能缺损并且经常导致重度残疾。(诺伊豪斯(Neuhaus)，2003)与此疾病相关的症状包括疲劳、强直、共济失调、虚弱、膀胱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、震颤、突发性表现、视觉障碍、心理问题和认知功能障碍。(EMEA指南，2006)

各种MS疾病阶段和/或类型描述于多发性硬化症治疗学(Multiple SclerosisTherapeutics)中。(邓茨(Duntiz)，1999)其中，复发缓解型多发性硬化症(RRMS)是在最初诊断时最常见的形式。许多患有RRMS的个体最初经历5-15年的复发缓解过程，然后发展为继发进展型MS(SPMS)疾病过程。复发是由炎症和脱髓鞘引起，而神经传导的恢复和缓解伴随有炎症消退、脱髓鞘轴突上钠通道的再分配和髓鞘再生。(诺伊豪斯，2003；诺斯沃西(Noseworthy)，2000)

在2001年4月，与美国国家MS学会(National MS Society of America)关联的国际专家组介绍了多发性硬化症的诊断准则。这些准则后来称为麦克唐纳准则(McDonaldCriteria)。麦克唐纳准则利用了MRI技术并且旨在代替波塞尔准则(Poser Criteria)和更早的舒马赫准则(Schumacher Criteria)。(麦克唐纳(McDonald)，2001)麦克唐纳准则在2005年3月由国际专家组进行了修订。(波尔曼(Polman)，2005)

在MS的复发阶段用疾病缓解疗法进行干预被认为能减少和/或防止神经退化累积。(霍菲尔德(Hohlfeld)，2000；德斯特凡诺(De Stefano)，1999)当前存在六种被批准用于复发性MS(RMS)(包括RRMS和SPMS)的疾病缓解药物。(疾病缓解药物手册(The Disease Modifying Drug Brochure)，2006)这些药物包括干扰素β1-a(和)、干扰素β1-b醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)米托蒽醌(mitoxantrone)和那他珠单抗(natalizumab)其中大多数被认为可充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而，其各自的作用机制仅得到部分阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于常规疗法失败之后的一些个体中。然而，由这些药剂诱导的免疫反应的变化与MS的临床功效之间的关系远未得到确定。(EMEA指南，2006)

其它治疗方法包括对症治疗，意思是指用以改善由疾病造成的症状的所有疗法(EMEA指南，2006)；和用皮质类固醇进行的急性复发的治疗。虽然类固醇不能长时间影响MS的过程，但对于一些个体，它们可减小发作的持续时间和严重程度。

拉喹莫德(Laquinimod)

拉喹莫德钠是一种具有高口服生物可用性的新颖合成化合物，已提出将其作为口服制剂用于治疗MS。(波尔曼，2005；桑德伯格-沃尔海姆(Sandberg-Wollheim)，2005)