[发明专利]盐酸哌醋甲酯的低温合成

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技术领域

本发明描述了用于制备盐酸哌醋甲酯(methylphenidatehydrochloride)的方法。该方法涉及哌醋甲酸(ritalinic acid)与甲醇在低温下在酸催化剂的存在下的酯化作用。该方法可任选地涉及添加原酸酯。

相关技术

哌醋甲酯(methylphenidate，MPD)和盐酸哌醋甲酯是广泛用于治疗患有注意缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactivity disorder)之儿童的治疗剂。哌醋甲酯包含两个手性碳原子，并且因此，哌醋甲酯的四种异构体可能如方案1所示。早期的制剂包含全部四种异构体：d-苏式哌醋甲酯、l-苏式哌醋甲酯、d-赤式哌醋甲酯和l-赤式哌醋甲酯。Markowitz，J.S.等，Pharmacotherapy23：1281-1299(2003)。随后从制剂中除去赤式异构体，因为它们与不良作用相关。

方案1

直至在2002年引入d-苏式盐酸哌醋甲酯(盐酸右哌甲酯，)，所有市售形式的哌醋甲酯才包含盐酸盐形式的d-苏式哌醋甲酯与l-苏式哌醋甲酯的50∶50外消旋混合物(和)。在2007年，FDA批准了包含外消旋dl-苏式哌醋甲酯的透皮贴剂

注意缺陷多动障碍心理治疗作用以及不期望的升压(pressor)和厌食作用主要在于d-对映体。Eckerman，D.A.等，Pharmacol.Biochem.Behav.40：875-880(1991)。但是，鉴于近来对开发l-苏式-哌醋甲酯作为抗抑郁剂的努力，外消旋制剂的l-苏式-哌醋甲酯异构体可能不一定代表无作用组分。Rouhi，A.M.，Chem.Eng.News81：56-61(2003)。

哌醋甲酯主要通过脱酯作用代谢为失活代谢物哌醋甲酸(RA)。约60％至81％的dl-苏式哌醋甲酯的经口剂量作为脱酯化代谢物dl-苏式哌醋甲酸排泄到尿中。Patrick，K.S.，J.Med.Chem.24：1237-1240(1981)。

用于制备苏式-α-苯基-2-哌啶乙酰胺与赤式-α-苯基-2-哌啶乙酰胺的外消旋混合物(其作为制备苏式哌醋甲酯的原料)的合成方法描述于美国专利No.2,507,631、2,838,519、2,957,880和5,936,091中；以及PCT国际专利专利申请公开No.WO01/27070中。这些方法包括在使用苯乙腈于2-氯吡啶中进行氯的亲核取代时，使用氨基钠作为碱，接着水解所形成的腈并且通过经PtO₂催化剂氢化来将吡啶环还原为哌啶环，以获得赤式富集的α-苯基-2-哌啶乙酰胺，然后使其受到差向异构作用、水解作用和苏式哌醋甲酸的酯化作用。或者，可以使用2-溴吡啶来代替2-氯吡啶。Deutsch，H.M.等，J.Med.Chem.39：1201-1209(1996)。

在文献中描述了若干用于制备哌醋甲酯的d-苏式对映体的方法。酶拆分描述于美国专利No.5,733,756中。重结晶/结晶方法以及酶拆分公开于PCT国际专利专利申请公开No.WO98/25902中。

美国专利No.2,957,880描述了包括以下的顺序步骤：拆分相应赤式异构体的酰胺衍生物，转化为苏式异构体，接着将酰胺水解为相应的酸，并用甲醇酯化所得酸。在美国专利No.6,242,464中，通过使用二芳酰基酒石酸(优选为二甲苯酰基酒石酸)拆分外消旋苏式哌醋甲酯来制备d-苏式对映体。在美国专利No.6,121,453中，通过使用(-)-孟氧基乙酸(menthoxyacetic acid)拆分外消旋苏式哌醋甲酯来制备d-苏式对映体。

Prashad，M.等，Tetrahedron：Asymmetry9：2133-2136(1998)描述了在45℃至50℃下，用氯化氢气体使甲醇中的哌醋甲酸酯化16小时。用氯化氢气体处理游离碱，接着结晶，以16％的产率得到d-苏式盐酸哌醋甲酯。

Prashad，M.等，J.Org.Chem.64：1750-1753(1999)描述了在50℃下，通过添加氯化氢气体来使甲醇中的经叔丁氧羰基保护的d-苏式哌醋甲酸酯化15小时。在该反应中，以70％的产率获得d-苏式盐酸哌醋甲酯。

美国专利申请公开No.2005/0171155描述了在回流下，在约20摩尔当量的用氯化氢气体饱和的甲醇中酯化dl-哌醋甲酸。在该反应中，以37％的产率获得dl-苏式盐酸哌醋甲酯。