[发明专利]用于治疗运动障碍的血清素受体激动剂组合物

说明书

技术领域

本发明涉及5-HT1激动剂在药物组合物中作为化合物的使用，以及用于治疗与神经机能障碍相关的运动障碍的方法中的使用。本发明特别涉及到治疗遭受与神经元突触中受损的多巴胺的水平相关的运动障碍，例如，迟发性运动障碍、帕金森病和与之相关的疾病。本发明还提供了包含本发明所述的化合物或药物组合物的成套用品（kits），以及制备方法。

背景技术

运动障碍是一系列影响产生和控制身体运动的疾病，并通常与神经系统疾病有关或与神经机能障碍有关的病状。运动障碍可表现为他们行动的不流利或行动速度的不正常、过多或不自主的运动、随意运动减慢或者消失。例如，失静症是一种运动障碍，其特征为内心不安、心理不安或烦躁不安的不快感觉，导致病人不能静坐或保持不运动。通常，病人有不安动作，包括站立时双腿晃动以及犹如行走、拖着脚走路或重踏着脚步走、前后晃动或坐着时一只脚在另一只脚上摇摆。在严重的情况下，由于从早上起床到晚上睡觉都感觉到焦躁不安，病人会不停地走来走去以试图缓解不安的感觉。一些病人描述这种感觉如内心紧张和痛苦或化学酷刑的感觉。

运动障碍的另一个例子是运动功能障碍（dyskinesia），其特征是多种不自如的运动，其影响单个身体部位或变得一般性和严重的不能运动。迟发性运动障碍是运动功能障碍的一个例子，其特征是重复的、不自主的、无目的的运动，例如撅嘴（grimacing）、吐舌、吧唧嘴、皱起（puckering）并撅起（pursing）唇，以及快速眨眼。病人可出现手指的不自主运动，仿佛在弹无形的吉他或钢琴。

通常，神经紊乱或引起运动障碍的病状与基底神经节的功能障碍有关。这种障碍可能是先天的，或是有某种药物或感染诱导的或由基因缺陷导致的。

帕金森病（PD）是与基底神经节的功能障碍有关的神经机能障碍的一个例子。PD导致运动障碍，且其特征是肌肉僵直、震颤、姿势异常、步态异常、身体运动的减慢（动作迟缓）以及在极端的例子中身体运动的丧失（运动不能）。该疾病是由于黑质致密部中多巴胺（DA）神经元的退化和进行性死亡以及多巴胺神经传递的功能失调引起的。为了补偿失去的多巴胺，目前使用左旋多巴（L-DOPA，多巴胺的前体）、多巴胺激动剂或其他在突触间隙中增加多巴胺浓度的试剂来治疗PD。PD是一种常见的疾病，并且影响1%60岁以上的人。

可惜的是，使用L-DOPA治疗PD通常比具有受损的多巴胺水平的PD病人更早的发展成运动障碍随意性运动减少并且出现不自主的运动）。运动障碍的这种具体类型称为左旋多巴诱发异动症（LID），而且是由突触中过多的多巴胺水平造成的（Jenner:Nat Rev Neurosci.2008;9(9):665-77;Del Sorbo and Albanese:J Neurol.2008;255Suppl4:32-41）。大约50%使用L-DOPA治疗的病人发展成LID，其严重限制了最佳治疗并且降低生活质量。

由药物治疗诱导的运动障碍也与其他神经或精神病的治疗有关。由于长期使用神经松弛剂，例如在遭受如精神分裂症的病人中，它们一般会发展这样的迟发性运动障碍和失静症。

停止使用药物后，可能几个月、几年或甚至永久地具有迟发性运动障碍。迟发性运动障碍的一级预防通过在最短的时间使用最低有效治疗量的神经松弛剂来实现。如果被诊断为迟发性运动障碍，需要停止使用诱发药物的治疗。这些方法使得神经松弛剂的治疗应用造成困难。

20世纪50年代（1950's），抗精神病药的使用不久后，人们意识到失静症成为一种早期发作最常见且最令人痛苦的副作用。在神经松弛剂治疗的群体中，估计失静症的患病率范围在20%-75%之间，最通常出现在治疗的第三个月。失静症不仅与神经松弛剂的急性给药有关，而且和剂量快速增加有关。令人遗憾的是，失静症很难与精神性焦虑或焦虑区分，特别是如果人们以被外力控制的措辞描述成失静症的主观经验时。因此，导致运动障碍的药物剂量甚至可能在失静症症状后进一步增加。

运动障碍经常由于多巴胺神经传递的失调导致。多巴胺通过结合突触的多巴胺受体D1、D2、D4和D5来发挥作用，并且这种结合通过多巴胺的调节释放和再回收（re-uptake）来控制。多巴胺的释放和再回收的失调导致突触中多巴胺的过量，这导致运动障碍的形成。