[发明专利]用于治疗疼痛的4,5a‑环氧基吗啡喃的6‑酰氨基衍生物

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2010年10月19日提交的美国临时申请61/394,481的优先权，其全部内容通过引用方式并入本文。

联邦资助研究

本发明由美国国立卫生研究院(NIH)资助的合同号为DA02615、DA06241和DA00220R01的政府支持完成。政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及与阿片受体结合的4,5a-环氧基吗啡喃的6-酰氨基衍生物。该化合物可用作止痛剂。

背景技术

由于在1805年分离得到了吗啡，因此，鸦片制剂已经成为引人注目的研究课题，并且已经鉴定了数千种具有鸦片制剂或鸦片制剂类活性的化合物。许多阿片受体-交互作用化合物(包括用于制备止痛剂的那些化合物(例如，吗啡)和用于治疗药瘾的那些化合物(例如，美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮))通过触发中枢神经系统(CNS)中的μ阿片受体并穿过血脑屏障，从而在人体中发挥作用。但是，由于在CNS之外也存在μ阿片受体，因此，这些鸦片制剂通常会引起不希望的外周副作用。通常，这些外周副作用表现在胃肠(GI)道和呼吸系统。例如，长时间吗啡给药通常导致便秘；并且长时间吗啡给药最终会导致患者产生危及生命的呼吸抑制。其他副作用似乎是由吗啡样化合物的中枢作用引起的。这些μ配体的中枢副作用包括身体依赖(成瘾)和镇静。因此，能够治疗疼痛症状但不会引起某些或全部的外周和中枢副作用的药物将是最有价值的。

发明内容

本发明的化合物可用作止痛剂，该止痛剂不易于造成便秘和呼吸抑制。

一方面，本发明涉及式I表示的化合物：

其中：

R¹选自：

(a)除环丙基甲基之外的其他C₂-C₁₀烃；以及

(b)-CH₂-Het，其中Het是五元杂环或六元杂环。

R²选自氢、(C₁-C₆)酰基、(C₁-C₆)氧杂烷基和(C₁-C₆)酰基氧杂烷基；

R³选自氢和(C₁-C₆)烷基；

R⁴选自：

(a)在除2位或6位以外的其他位置被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自氨基、溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)卤代烷基、(C₁-C₃)卤代烷氧基、(C₁-C₃)烷氧基和R¹⁰；

(b)任选被取代的亚萘基；

(c)任选被取代的蒽；

(d)任选被取代的芳族杂环；

R⁸选自氢和(C₁-C₆)烷基；

R¹⁰是任选被取代的苯基、任选被取代的芳族杂环或任选被取代的非芳族氧杂环或硫杂环；

其中，在亚萘基、蒽、杂环或R¹⁰上的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)卤代烷基、(C₁-C₃)卤代烷氧基、(C₁-C₃)酰基和(C₁-C₃)烷氧基。

另一方面，本发明涉及式II表示的化合物：

其中，

R^4a选自

(a)