[发明专利]二苯硫醚衍生物和含有其作为活性成分的药品

说明书

技术领域

本发明涉及有效作为药物的新型二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，和1-磷酸鞘氨醇3（S1P3）受体-拮抗剂和含有其作为活性成分的药物。

背景技术

1-磷酸鞘氨醇（S1P）被认为仅是鞘氨醇代谢中的中间代谢物。但是，已经报道，S1P具有细胞生长促进作用和细胞运动功能控制作用，现在清楚的是，S1P是表现出各种生理作用，如细胞凋亡作用、细胞形态调节作用和血管收缩的新型脂质介质（非专利文献1和2）。

这种S1P兼具两种作用，作为胞内第二信使的作用和作为胞内介质的作用。对S1P作为胞内介质的作用的研究尤其活跃。已经报道，经由细胞膜表面上存在的许多G蛋白偶联受体传播信息（Endothelial Differentiation Gene, EDG）（非专利文献1和3）。目前，S1P受体的五种亚类是已知的，包括Edg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6和Edg-8，分别被称作S1P₁、S1P₃、S1P₂、S1P₄和S1P₅。

根据对这些S1P受体的各种研究，已经报道，对这种受体表现出激动或拮抗作用的所谓S1P受体调节剂对众多疾病有效。专利文献2和非专利文献4至7报道，S1P3拮抗剂有效作为呼吸道收缩、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、气管狭窄、弥漫性泛细支气管炎、由感染、结缔组织病或移植造成的支气管炎、弥漫性错构肺血管肌瘤症（diffuse pulmonary hamartoangiomyomatosis）、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、肺纤维化、脓毒症或由流感病毒或RS病毒感染造成的细胞因子风暴的治疗或预防药物。

此外，专利文献3至6表明，S1P3拮抗剂对动脉硬化、血管内膜肥厚、实体瘤、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、心脏停搏、缺血再灌注障碍、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、由冠状血管痉挛造成的心绞痛或心肌梗死、肾小球肾炎、血栓症、由肺水肿造成的肺病如ARDS、心律失常、眼病、眼高血压、青光眼、青光眼视网膜病变、视神经病变、黄斑变性等也有效。

此外，尽管目前在有效作为脓毒症治疗药物的药物中存在人活化蛋白C的重组形式（rhAPC），但rhAPC也可能造成出血副作用。因此，需要开发没有表现出这样的副作用的新型脓毒症治疗或预防药物。非专利文献5和7报道了基于使用S1P3敲除小鼠的分析，S1P3受体促成由脓毒症造成的多器官衰竭，由此表明S1P3拮抗剂可有效作为脓毒症治疗或预防药物。此外，已经报道，S1P1拮抗剂提高血管壁渗透率和造成肺水肿（非专利文献8）。因此，为了使新型脓毒症治疗或预防药物具有高安全度，治疗或预防药物应具有弱的S1P1拮抗作用，优选表现出S1P1激动作用，更优选不表现出对S1P1受体的作用。

已知的S1P受体调节剂包括例如专利文献1中所述的下列通式(A)所示的化合物，

[式1]