[发明专利]用于治疗和预防流感感染的新的血凝素5(H5)蛋白

说明书

序列表

根据U.S.37C.F.R.1.821-1.825，本申请包括序列表。本申请所附的序列表，在此将其整体引入作为参考。

发明领域

本发明涉及医药领域，优选涉及传染病领域。特别地，本发明涉及流感蛋白；编码所述蛋白的核酸分子及载体；和疫苗。更特别的是，本发明涉及所述蛋白、核酸分子、载体或疫苗中任一项用于治疗和/或预防流感感染，优选北非源H5N1感染，和进一步用于预防流感病毒的种内及种间传播的用途。

背景技术

流感感染仍然是动物和人类的重要感染。流感是由经历连续抗原性变异/修饰且占据动物宿主的病毒引起。因此，未来可能发生新的流行病及大流行，且难以实现此疾病的根除。流感病毒是本领域熟知的且详述于(例如)可供进一步参考的P.Palese，Nature Medicine，第10卷，第12期，第S82至S86页(2004年12月)中。简言之，流感A病毒的基因组由八个单链片段组成，并且病毒颗粒在其表面上具有两种主要糖蛋白：血凝素(H)和神经氨酸酶(N)。在流感病毒之间因存在至少16种不同的血凝素(H1-H16)及9种不同的神经氨酸酶(N1-N9)亚型而存在相当多的抗原变异。

已证明流感病毒中的H5N1型禽流感病毒可感染禽类、猪和人类。所述病毒也可从禽类物种直接传染给人类(Claas等，Lancet1998，351：472；Suarez等，J.Virol.1998，72：6678；Subbarao等，Science1998，279：393；Shortridge，Vaccine1999，17(增刊1)：S26-S29)。已知人类临床病例的死亡率接近约50%。

上一个世纪，猪一直是流感大流行的重要媒介。猪、骆驼和海豹，优选猪，可充当禽流感病毒的“混合室”，并因此代表一种越过禽类(流感病毒的天然宿主)至哺乳动物的物种障碍的潜在风险因素。这种跨物种传播常通过易感动物(例如猪)被已知的哺乳动物(猪)流感病毒与禽流感病毒双重感染而发生。此双重感染有可能形成能引起人或猪大流行的新重组病毒。然而，最近有迹象表明，当前禽类H5病毒株与哺乳动物流感病毒的重组不会形成强毒性重组体。另一方面，禽流感病毒可感染猪并通过自发突变而变得顺应于猪。一旦病毒在猪(或其它哺乳动物)群体内引起横向感染，则将越过关键障碍。

目前大多数东南亚猪已被邻近的家禽饲养场的禽流感(H5流感)病毒株感染。由于这些感染迄今为止都是亚临床的，因此其仅可通过实验室方法诊断并因此常常被忽视。这带来以下高风险：这些亚临床感染猪为病毒适应哺乳动物系统、在猪群内传播以及感染人类提供了机会。

当前流感疫苗包括亚单位疫苗(Babai等，Vaccine1999，17(9-10)：1223-1238；Crawford等，Vaccine1999，17(18)：2265-2274；Johansson等，Vaccine1999，17(15-16)：2073-2080)、减毒疫苗(Horimoto等，Vaccine2004，22(17-18)：2244-2247)、DNA疫苗(Watabe等，Vaccine2001，19(31)：4434-4444)及灭活流感疫苗(Cao等，Vaccine1992，10(4)：238-242)，其中灭活流感疫苗以商业规模最广泛使用(Lipatov等，J Virol2004，78(17)：8951-8959)。

亚单位疫苗、重组血凝素和神经氨酸酶(Babai等，Vaccine1999，17(9-10)：1223-1238；Crawford等，Vaccine1999，17(18)：2265-2274；Johansson等，Vaccine1999，17(15-16)：2073-2080)有可能成为灭活疫苗的颇受关注的替代物，但目前尚未作为商用疫苗投入使用。这些疫苗制剂显然比灭活疫苗安全。此外，亚单位疫苗并不对流感病毒内部蛋白产生抗体反应，因此使得能够区分接种动物和感染动物(Crawford等，Vaccine1999，17(18)：2265-2274)。

血凝素蛋白是流感病毒表面与受体结合并与膜融合的糖蛋白，是中和感染力的抗体的标靶。H5N1的完整血凝素蛋白(HA)由568个氨基酸组成，分子量为56kDa。HA分子由HA1及HA2亚单位组成，HA1亚单位介导最初与细胞膜的接触而HA2负责膜融合(Chizmadzhev，Bioelectrochemistry2004，63(1-2)：129-136)。