[发明专利]作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的哌啶-4-基-氮杂环丁烷二酰胺

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背景技术

大麻(Cannabis sativa)已用于治疗疼痛多年。Δ⁹-四氢大麻酚是来自大麻的主要活性成分，并且为大麻素受体激动剂(Pertwee，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，199-215)。已克隆了两种大麻素G蛋白偶联受体，即1型大麻素受体(CB₁Matsuda等人，Nature《自然》，1990，346，561-4)和2型大麻素受体(CB₂Munro等人，Nature《自然》，1993，365，61-5)。CB₁在中枢表达于诸如下丘脑和伏隔核的脑区，以及在外周表达于肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol《血脂学新见》，2007，18，129-140)。CB₂主要在免疫细胞如单核细胞中(Pacher等人，Amer J Physiol《美国生理学杂志》，2008，294，H1133-H1134)表达，并且在某些条件下，也在脑中(Benito等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，277-285)以及在骨骼肌中(Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通讯》，2007，364，105-110)以及在心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol《欧洲药理学杂志》，2008，579，246-252)中表达。使用合成激动剂的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，通过CB₁/CB₂的增强的大麻素信号发送在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失，并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏(Cravatt等人，J Neurobiol《神经生物学》，2004，61，149-60；Guindon等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，319-334)。

有大量文献证明了合成的大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种重要的伤害感受调节剂。大麻素(AEA)(Devane等人，Science《科学》，1992，258，1946-9)和2-花生酰基甘油(2-AG)(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol《生物化学药理学》，1995，50，83-90；Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通讯》，1995，215，89-97)为两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了CB₁依赖性痛觉缺失(Lichtman等人，Pain《疼痛》，2004，109，319-27)，从而表明内源性大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有关内源性大麻素介导的抗伤害感受论调的进一步证据通过如下证明：在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成了AEA(Walker等人，Proc Natl Acad Sci USA，1999，96，12198-203)，并且相反地，在脊髓中反义RNA介导CB₁抑制后诱发了痛觉过敏(Dogrul等人，Pain《疼痛》，2002，100，203-9)。