[发明专利]基于固体分散体的固体延缓制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含熔体加工的固体分散体产品的制剂，其中活性剂分散于聚合物基体中；以及用于制备这样的制剂的方法。

公知为通过熔体加工来生产制剂以在一种或多种热塑性聚合物的基体中形成活性剂如药物的固体分散体。

在欧洲专利EP 0240904和EP 0240906中记载了水溶性聚合物如乙烯基吡咯烷酮共聚物或羟丙基纤维素的熔体挤出物。

固体分散体的药物释放特征及其在一段时间内的稳定性可能受到聚合物基体的组合物的影响，其中药物是分散的。

例如，EP 0 544 144 A1记载了由熔体挤出物制备的药学上的延缓制剂(retard formulation)，其中聚合物基体包含水溶性聚(甲基)丙烯酸酯和水不溶性羟丙基纤维素的混合物。这样的固体分散体产品被报道为在一段时间内保持其药物释放特征，即提供良好的储存稳定性，并且在机械应力下保持稳定，因此在消化道中使获得从片剂中的正常药物释放。

在WO 96/25151中记载了具有聚合物基体的熔体加工的固体分散体，其包含水溶性和水不溶性纤维素衍生物的混合物。这种聚合物混合物的比例被报道为决定了药物释放速率，因此使当在药学上的制剂中使用时能够调节延缓效果。

易溶性聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物Kollicoat IR主要用于生产用于片剂的瞬时释放包衣。

WO 2007/115381记载了聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物如Kollicoat IR的用途，即用于生产具有低水溶性和溶解速率的药物如伊曲康唑的固体分散体。在Kollicoat IR的基体中包含15、20或25 %伊曲康唑的熔体挤出物被报道为显示出明显比包含20 %玻璃状或晶体伊曲康唑的物理混合物更快的药物释放。然而，在Kollicoat IR中包含40 %伊曲康唑的熔体挤出物显示出包含药物多晶形物、独立的玻璃状药物相和明显更慢的药物释放速率。

Janssens等 (Eur J Pharm Sci 30:288-294, 2007)报道了伊曲康唑在Kollicoat IR中的固体分散体中，聚合物显示出半晶态，并且在挤出过程中其结晶度由于暴露于热和剪切力而增大。

Six等 (J Pharm Sci 93(1):124-131, 2004)记载了由形成两相体系的伊曲康唑、相对慢速溶解的聚合物Eudragit E100和相对快速溶解的聚合物PVPVA64制备并显示出增大的溶解速率的固体分散体。

在WO 01/34119中记载了包含水溶性载体如聚乙二醇(PEG)和结晶抑制剂如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或羟丙基纤维素(HPMC)的药学上的制剂。

如上文所记载的，已经具有通过聚合物的特定组合调整固体分散体产品的物理化学性质的途径。然而，需要鉴定出进一步的聚合物组合以使获得固体分散体产品的制备和分散于其中的活性剂的药物释放速率的精确调节。

尽管已经提出Kollicoat IR作为熔体加工的固体分散体产品中的载体，但在某些情况下已经观察到不可接受水平的残留药物结晶度。这将显示出对于某些难溶性药物而言，Kollicoat IR的溶解能力是不足够的。而且，获得均匀熔体所需要的高挤出温度是不被期望的。

出乎意料地，目前已经发现聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物如Kollicoat IR和N-乙烯基内酰胺的热塑性聚合物的混合物可以用作药物固体分散体的基体聚合物，其中药物释放速率通过所述聚合物的比例是可调节的。

发明概述

因此，本发明提供了包含熔体加工的固体分散体产品的制剂，相对于固体分散体产品的总重量，该熔体加工的固体分散体产品包含

(a)一种或多种活性剂；

(b)10-90 % (w/w)的至少一种N-乙烯基内酰胺的药学上可接受的热塑性聚合物；和

(c)5-60 % (w/w)的至少一种药学上可接受的聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物。

所述固体分散体产品包含药学上可接受的聚合物(b)和(c)的混合物，其中一种或多种活性剂为均匀分配的。

由聚合物(b)和(c)形成的基体可以是所述聚合物的均匀混合物，其整体上是化学和物理均匀的或仅有一相（如热力学上定义的）组成。