[发明专利]NK细胞调节治疗和用于治疗血液恶性疾病的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年11月22日提交的临时申请序列号61/415,973的优先权，该申请的公开内容(包括所有序列信息)以引用方式并入本文。

发明领域

本发明涉及调节NK细胞活性以用于治疗血液恶性疾病。

发明背景

自然杀伤(NK)细胞为充当细胞毒性免疫细胞的大颗粒淋巴细胞的亚群。由天然针对靶细胞(例如，癌细胞、病毒感染细胞)的NK细胞介导的细胞毒性活性一般表现为分别由活化细胞表面受体和抑制性细胞表面受体传递的正信号与负信号“平衡”的结果。

NK细胞可由多种已知细胞表面标记鉴别，该细胞表面标记在物种之间有所不同(例如，在人中常用CD56、CD16、NKp44、NKp46和NKp30；在小鼠常用NK1.1、Ly49A-W、CD49b)。在活性状态下，NK细胞能够杀死某些自体、异体和甚至异种肿瘤细胞、病毒感染细胞、某些细菌(例如，伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi))以及其他靶细胞。NK细胞似乎优先杀死在其表面上几乎不或不表现I类主要组织相容性(“MHCI”或“MHC-I”)分子的靶细胞。NK细胞还杀死已连接抗体分子的靶细胞，这是一种称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的机制。在针对靶细胞的作用中，NK细胞可释放称作穿孔素的成孔蛋白、称作颗粒酶的蛋白水解酶，和细胞因子/趋化因子(例如，TNFα、IFNγ等)，其直接导致靶细胞凋亡或溶解，或调节其他免疫反应。NK细胞活化后还可以表达Fas配体(FasL)，使得这些细胞能够诱导表达Fas的细胞凋亡。

足够的NK细胞活性和NK细胞计数通常皆为发动足够的NK细胞介导的免疫反应所必需。NK细胞可以正常数目存在于个体体内，但这些细胞若未经活化，将不能发挥重要的免疫系统功能，诸如消除异常细胞。NK细胞活性降低与多种疾病产生和进展有关。例如，研究表明NK细胞活性低会导致较易感染疾病，诸如慢性疲劳综合征(CFS)、病毒感染，以及产生癌症。

NK细胞活性由NK细胞活性调节受体(“NKCAMR”或简称为“AMR”)调节，这种受体可能对诸如MHC-I分子、MHC-I同源物或靶细胞上表达的其他生物分子的各种配体具有特异性。NK细胞在个体体内通常呈现为多种活化受体和抑制性受体。NK细胞的活性由经由这些活化受体和抑制性受体所转导的信号平衡来调节。接着在下文中简要论述各种类型的NKCAMR。大多数NKCAMR似乎属于两类蛋白质中的一类：免疫球蛋白(Ig)样受体超家族(IgSF)或C型凝集素样受体(CTLR)超家族(参见例如，Radaev和Sun，Annu.Rev.Biomol.Struct.200332：93-114)。然而，已知其他形式的NKCAMR。

针对NKCAMR(例如杀伤免疫球蛋白样受体(KIR))的抗体先前已经描述，并且也存在至少一些提议将抗NK受体抗体(例如抗KIR抗体)与现有技术的其他抗癌剂组合。例如，WO2004056392描述将抗NKp30抗体和/或抗NKp46抗体与白介素-2(IL-2)混合使用。WO2005009465描述治疗性抗体(例如，美罗华(Rituxan))与阻断NK细胞的抑制性受体或刺激NK细胞的活化受体的化合物(例如，抗KIRmAb，例如mAb DF200或抗NKp30mAb)组合以增强用治疗性抗体治疗人受试者的功效(还可参见US20050037002)。WO2008/084106描述抗KIR配方、剂量和给药方案。WO2005079766也描述用于癌症疗法中的包括抗KIR抗体的抗体(例如，抗组织因子抗体)的组合。WO2005003168和WO2005003172描述多种抗KIR抗体与多种药剂(包括IL-2和IL-21)的组合。WO2005037306类似地描述IL-21、IL-21衍生物和IL-21类似物与抗KIR抗体的组合。

虽然NK细胞在科学文献中在其潜在地促成由结合肿瘤抗原的抗体所介导的抗肿瘤反应方面已受到广泛关注，但几乎没有研究旨在研究体内功效或直接由调节NK细胞受体来增强NK细胞的细胞毒性。用NK细胞调节化合物进行治疗迄今为止已一般设想为可潜在地恢复NK细胞杀死靶细胞的能力。可能考虑到NK细胞免疫监视作用在重大疾病(例如，肿瘤负荷)情况下受损的迹象，此类治疗不用于无晚期疾病的患者。例如，对于骨髓瘤，侵袭性多发性骨髓瘤(MM)伴有NK细胞量减少以及功能衰竭。在患有晚期MM的患者中，NK细胞计数也减少并且NK细胞对刺激具低反应性。