[发明专利]用于控制释放美沙拉嗪的口服药物片剂和其获得方法

说明书

技术领域

本发明涉及控制释放作为活性成分的美沙拉嗪(mesalazine)——也称为美沙拉明(mesalamine)或5-氨基水杨酸——的口服药物片剂。

本发明还涉及获得所述口服药物片剂的方法以及所述美沙拉嗪的口服药物控制释放片剂用于治疗溃疡性结肠炎。

背景技术

炎性肠病(IBD)是一系列的慢性特发性炎性肠病。IDB引起显著的GI症状，包括腹泻、腹痛、出血、贫血和体重减轻。IBD还与一系列的肠外表现形式有关，包括关节炎、强直性脊柱炎、硬化性胆管炎、葡萄膜炎、虹膜炎、坏疽性脓皮症和结节性红斑。

IBD分为两种主要的亚类：溃疡性结肠炎和克罗恩病(Chron’s disease)。溃疡性结肠炎的特征为在肛外缘开始的结肠融合性粘膜炎症，并且以不同程度向附近(proximally)延伸(例如直肠炎、左侧结肠炎或全结肠炎)。相比之下，克罗恩病的特征为GI道的任何部位的透壁性炎症，但是最常见的部位是邻近回盲瓣的区域。

对轻度至中度溃疡性结肠炎的第一线治疗通常包括美沙拉嗪(5-氨基水杨酸或5-ASA)。美沙拉嗪是具有抗炎性质的氨基水杨酸(5-氨基水杨酸)。已表明美沙拉嗪可用于诱导活动期轻度至中度溃疡性结肠炎患者的缓解。其化学名称为5-氨基-2-羟基苯甲酸，其结构式为：

当经口给予美沙拉嗪时，大量药物在上胃肠道被吸收，引起全身性副作用。美沙拉嗪的作用机制不完全清楚，但似乎是局部的。

因此，用美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎需要结肠中所述药物的特异性递送。这种特异性递送提高了效力并能够减少最小有效剂量。已经开发了多种体系用于结肠-特异性药物递送。由于小肠和结肠之间的pH差异，肠溶包衣体系最常用于结肠药物递送。

存在数种缓释美沙拉嗪制剂，其目前商业化用于治疗轻度至中度的UC急性恶化并维持缓解。

开发有效的美沙拉嗪缓释组合物受这样的事实阻碍，即当与具有相同活性的速释组合物相比时，该类型的组合物通常含有更高浓度的活性成分。常规的持续释放剂型频繁遇到的另一个问题是不能增加在吸收窗的停留时间。

专利申请WO 03/011205-A公开了硝苯地平的控释囊片，其包含由HPMC K15M和HPMC K100M(粘度分别为13,275-24,780mPa·s和75,000-140,000mPa·s)的1∶1混合物组成的基质，(见表1)其从具有活性成分的零级释放的给药开始提供活性成分的释放。在其给药后5小时，释放了50％的活性成分。自其给药10小时之后，活性成分从所述制剂中完全释放出。

专利申请WO 00/76481-A公开了含有美沙拉嗪作为活性成分的控制释放片剂，其包含熔点低于90℃的内部亲脂性基质例如巴西棕榈蜡以及外层亲水性基质例如羟丙基甲基纤维素，其中所述活性成分被包在球形内(inglobated)。然后将形成的片剂用聚甲基丙烯酸酯进行薄膜包衣以提供活性成分的结肠递送。

WO 00/76481-A公开了片剂的制备，其通过用亲脂性物质将所述活性成分熔融造粒以获得颗粒，然后将所述颗粒与作为亲水性基质的亲水性赋形剂混合，然后压片或压缩。然后将所得的片剂用聚甲基丙烯酸酯进行薄膜包衣以提供活性成分的结肠递送。

但是，与HPMC掺混以实现控制或持续释放活性成分的低熔点亲脂性材料已经产生了不同的结果。这些系统中的某些已经显示出不能提供药物的延长释放，尤其是当以高浓度(≥10％w/w)使用所述亲脂性材料时。另外，熔融造粒技术昂贵、费时且需要使用特定设备。所述熔融造粒方法部分地或完全地由以下组成：使所述脂质赋形剂熔融，然后与活性成分和其他赋形剂混合，通过致冷或冷冻将所述混合物变为颗粒。在该方法中，对所述活性成分进行加热，因此如果没有小心地控制温度，所述活性成分可能部分分解。另外，随后的冷却可通过固态或可导致活性成分释放中不需要的变化的熔融机制来诱导相变。

本发明提供了可选择的口服药物片剂，其避免了上述制剂的缺点。

发明内容

本发明人已经发现可通过结合不同粘度级别的HPMC来提供强的基质体系以获得需要的释放特征。

惊奇地，已经发现由在2％的水溶液中粘度低于200mPa·s的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和在2％的水溶液中粘度高于200mPa·s的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的重量比为10∶1至1∶10的混合物组成的亲水性基质，克服了现有技术制剂的缺点。