[发明专利]用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年12月27日提交的美国临时申请序列号61/427,236的优先权。美国临时申请序列号61/427,236的全部内容据此通过引用并入本文中。

发明背景

胰腺炎是胰腺的炎症。它有多种病因。一旦腺体发炎，则病症可发展为腺体和周围血管肿胀、出血、感染和对腺体的损害。消化液无法排出，并开始“消化”胰腺本身。如果这种损害持续，则腺体可能无法进行正常功能。

胰腺炎可以为急性(新出现、短期)或慢性(持续、长期)。急性胰腺炎是导致显著发病率和死亡率的常见疾病。任一种类型均可非常严重，并导致严重并发症。慢性胰腺炎由急性胰腺炎开始。如果胰腺在急性胰腺炎发作期间留下疤痕，则它无能恢复到其正常状态。对腺体的损害持续，则随着时间推移会恶化。

在对胰腺的损伤开始之后急性胰腺炎通常立即开始。发作通常非常轻微。轻微发作可持续较短时间，并通常在胰腺恢复其正常状态时完全复原。一些人仅发作一次，而其他人可发作多于一次。然而，约20％的病例非常严重。报道称在美国每年有超过300,000名患者因胰腺炎入院治疗，而这些患者中约20,000名死于该疾病。胰腺炎可出现在所有年龄阶段的人群中，但很少在小孩中出现。胰腺炎在男性和女性中均出现，但慢性胰腺炎在男性中出现较女性更常见。

酗酒和胆石是胰腺炎的两个主要病因，占据所有病例的80％-90％。由饮酒引起的胰腺炎通常出现在长期饮酒至少五至七年的患者中。慢性胰腺炎的大部分病例由酗酒所致。胰腺炎通常已经由人们寻求医疗护理(通常由于急剧疼痛)的第一次开始发展为慢性。胆石由胆囊内物质累积形成。胆石可堵塞胰管，截留消化液在胰腺内。由胆石所致胰腺炎更倾向于发生在大于50岁年龄的妇女身上。

胰腺炎的剩余10％-20％的病例具有各种病因，包括以下：药物，暴露于某些化学品，可在车祸或导致腹部创伤的重摔中可发生的损伤(外伤)，遗传性疾病，手术和某些医疗工序，诸如腮腺炎(不常见)的感染，胰腺或肠道的异常情况，或者在血液中高脂肪水平。在约15％的急性胰腺炎病例和40％的慢性胰腺炎病例中，病因尚未知。

甘油三酯的高水平与急性胰腺炎和相当高的发病率和死亡率相关。在2002年9月中，美国国立卫生研究院(National Institute of Health)出版专家委员会对成年人的高血胆固醇的检测评估和治疗的第三次报告。(成年人治疗小组III或ATPIII指南)。尽管该报告聚焦LDL-胆固醇和HDL-胆固醇水平，但它也提供对具有高甘油三酯水平的患者的治疗指南。该报告采用以下甘油三酯水平的分类：正常甘油三酯：低于150mg/dL；边缘高甘油三酯：150-199mg/dL之间；高甘油三酯：200-499mg/dL之间；以及非常高甘油三酯≥500mg/dL。对于所有组，指南表明治疗的主要目标是到达LDL胆固醇的靶目标。对于具有边缘或高甘油三酯水平的患者，指南建议治疗应当关注重量降低、增加体力活动、使用降低LDL药物治疗，并且如果小心使用的话，可将烟酸或贝特类加入以通过进一步降低VLDL胆固醇来达到非HDL胆固醇目标。指南明确，在甘油三酯非常高(≥500mg/dL)的那些情况下，治疗的首要目标是通过降低甘油三酯来预防急性胰腺炎。指南建议，该途径需要非常低脂肪饮食、重量减轻、增加体力活动，并且通常需降低甘油三酯药物(贝特类或烟酸)。

尽管在大部分人中贝特类通常耐受良好，但它们通常与非常确定的副作用相关。在该类中所有药物呈现出增加胆固醇胆石的可能性。此外，因为贝特类强烈结合血清白蛋白，所以它们可替代结合白蛋白的其他药物。例如，贝特类由它的白蛋白结合位点替代华法林，从而增加华法林的抗凝效应。贝特类主要由肾脏排泄；结果，在肾衰竭的人身上出现血清水平升高以及患上肌病的危险大大增加。贝特类吉非贝齐是CYP3A4底物，并且本身抑制包括阿伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀的一些他汀类的代谢。该竞争降低药物的代谢速率，导致它们累积。该作用增加肌病的危险，这可导致横纹肌溶解。贝特类也干扰蛋白酶抑制剂，茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦(saquimavir)和那非那韦的代谢，它们是CYP3A4的底物和抑制剂。已经显示吉卡宾(Gemcabene)具有CYP3A4的低水平的抑制，但是在使用辛伐他汀(CYP3A4底物)的药物-药物相互作用研究中，其显示没有临床相关作用。