[发明专利]使用CNS 7056(雷米马唑仑)镇静的给药方案

说明书

本发明涉及使用苯并二氮杂类化合物3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯(CNS 7056；雷米马唑仑(Remimazolam))与阿片样物质(特别是芬太尼)组合用于镇静的给药方案。 

镇静是涉及给予镇静药以有利于对活受试者的治疗或诊断程序或能够使上述程序成为可能的医学过程。镇静代表了现代医学的标志并且广泛应用于其从小手术或诊断程序直到加强医疗病房中的患者通气范围内的应用。已知几种类型的镇静药；其中有通常使用并且与阿片样物质联用的苯并二氮杂类。这种组合代表了目前用于镇静的黄金标准。 

确认最佳剂量和给药方案代表了使用镇静药时的最关键点。这归因于作为对镇静药响应的血液浓度的高可变性与高个体间差异。因此，临床医师可以预测对任意特定镇静药或止痛药3-～5-倍之间改变的个体患者响应范围。 

由于这种可变的响应，所以临床医师尝试实现最佳镇静的一般推荐的方法在于给予最初的推注，然后通过递增给药将药物滴注给患者，直到达到期望水平的镇静为止。得到的确定初始剂量且然后是追加剂量和两次剂量之间的时间间隔的给药方案必须考虑到药物的特定药物动力学和药效学特性，且必需要专门适合于所用的镇静化合物。最终，必须确定给药途径(例如静脉内、口服、肌内等)。 

如果将镇静药与阿片样物质联用以诱导和维持足够的镇静作用，则最终适合的给药方案是特别具有挑战性的。首先，苯并二氮杂类和阿片样物质在诱导镇静方面发生相互作用。因此，给予阿片样物质可以减少实现期望水平的镇静作用所需的苯并二氮杂类的量。此外，苯并二氮杂类和阿片样物质在其副作用方面具有累加乃至协同作用，可增加 不良反应的风险，包括低血压、通气抑制和产生低氧血症。 

作为结果，镇静药与止痛药的固定组合通常被视为不能使镇静/止痛的各成分适当地递增至满足患者和方法的个体需求，同时降低相关风险，而是对该组合推荐最大剂量。 

近来，研发了一类新的苯并二氮杂类并且公开在EP 1 183 243 B1中。这类苯并二氮杂类代表了有效的镇静药，它们可快速地被组织酯酶代谢成无活性的代谢物且由此被分类为超短效苯并二氮杂类。 

化合物3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯(下文的“CNS 7056”)代表了这些超短效苯并二氮杂类(公开为EP 1 183 243 B1的实施例Ic-8)的之一。在I期临床和II期临床中与和不与芬太尼一起组合测试了CNS7056在内窥镜检查法或结肠镜检查术中产生的镇静作用，其中将CNS 7056作为体重调整剂量给予。在这些研究(CNS 7056-001、CNS 7056-002和CNS 7056-003)中，CNS 7056显示速效、短期作用和快速恢复特性。 

然而，在这些研究中，在镇静特性的适应性和耐受性方面的另外的一些缺陷或风险显而易见。在为多剂量研究的CNS 7056-002中，个体MOAA/S评分显示在初始和/或追加剂量后的一些时间点时，大部分受试者中降至意识丧失(LoC)的水平。 

此外，镇静作用显示显著的变异性。将几位受试者分类为“退出”(尽管给予两次追加剂量，但是始终不具有小于或等于3的MOAA/S评分的受试者)，同时，1位受试者被分类为失败(未进行结肠镜检查，但达到完全的警觉度，即具有5的MOAA/S评分)。 

在一些情况中，在室内空气条件下观察到轻度低氧事件。 

在一些情况中，当将CNS 7056与芬太尼共同给药时，观察到低血压。低血压是已知的芬太尼副作用之一。然而，由于还已知低血压在高剂量苯并二氮杂类之后发生，所以必须考虑到可能因CNS 7056递增导致的芬太尼-诱发的低血压效应。 

因此，需要CNS 7056的最佳化给药方案。 

发明简述 

因此，本发明的目的在于提供超短效苯并二氮杂类化合物CNS7056的便利和安全的给药方案，它还可以导致改善的镇静特性。 

通过应用式(I)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯(CNS 7056) 

或其药学上可接受的盐或溶剂合物诱导和/或维持镇静实现了这一目的，其中根据权利要求1，将CNS 7056与阿片样物质联合给药。