[发明专利]硫辛酰基化合物及其用于治疗缺血性伤害的用途

说明书

相关申请案

本申请案主张2010年11月18日申请的美国临时申请案第61/415,240号；2010年11月18日申请的美国临时申请案第61/415,241号；2011年4月22日申请的美国临时申请案第61/478,310号；以及2011年6月24日申请的美国临时申请案第61/500,974号的权益。以上申请案的整个内容通过引用结合在此。

背景技术

冠心病是全世界死亡和伤害的一个主要病因。在急性心肌梗塞（MI）之后，及早恢复血流量是减小MI大小的最有效的策略。自相矛盾地，恢复受减少的流量影响的进入心脏区域的血流量本身可能是有害的。这被称作再灌注伤害并且据估计可能造成MI的最终大小的多达50%（叶隆D.M.、郝森罗D.J.,心肌再灌注伤害.新英格兰医学杂志2007,357:1121（Yellon D.M.,Hausenloy D.J.,Myocardial reperfusion injury.New England Journal of Medicine2007,357:1121））。MI的最终大小最终决定了在心脏病发作之后心脏可以起多大作用。

心肌缺血再灌注伤害定义为由缺血性伤害联合由在缺血发作之后恢复冠状动脉血流量所引起的伤害而引起的心肌伤害。缺血再灌注伤害是由在缺血事件期间钙离子的流入和氧的损耗，然后在再灌注期间再充氧和活性氧物质的产生所介导（派珀,H.M.、阿卜杜拉,C、谢费尔,C、再灌注的最初几分钟：心肌保护的机会之窗.胸外科年鉴2003,75:644；叶隆,D.M.、郝森罗,D.J.,心肌再灌注伤害.新英格兰医学杂志2007,357:1121（Piper,H.M.,Abdallah,C,Schafer,C,The first minutes of reperfusion:a window of opportunity for cardioprotection.Annals of Thoracic Surgery2003,75:644;Yellon,D.M.,Hausenloy,D.J.,Myocardial reperfusion injury.New England Journal of Medicine2007,357:1121））。据假定，钙的流入和自由基的增加触发了细胞死亡或程序化细胞死亡（陈,X.、张,X.、胡波,H.,等人,Ca²⁺流入诱发的肌质网Ca²⁺超负荷造成心室肌细胞中线粒体依赖性细胞死亡.循环研究2005,97:1009；洛佩斯-萘布丽娜,F.、托莱多,A.H.、托莱都-佩雷亚,L.H.缺血和再灌注中凋亡的分子生物学.调查外科学杂志2005,18:335（Chen,X.,Zhang,X.,Hubo,H.,et al.,Ca²⁺influx-induced sarcoplasmic reticulum Ca overload causes mitochondrial-dependent cell death in ventricular myocytes.Circ Res2005,97:1009;Lopes-Neblina,F.,Toledo,AH.,Toledu-Pereyra,L.H.Molecular biology of apoptosis in ischemia and reperfusion.J Invest Surg2005,18:335））。然而，用阻断钙流入的拮抗剂或用活性氧物质的清除剂来治疗具有急性心肌梗塞的患者所取得的临床结果令人失望（叶隆,D.M.、郝森罗,D.J.,心肌再灌注伤害.新英格兰医学杂志2007,357:1121（Yellon,D.M.,Hausenloy,D.J.,Myocardial reperfusion injury.New England Journal of Medicine2007,357:1121））。