[发明专利]声敏纳米粒子

说明书

技术领域

本发明涉及纳米粒子以及它们在当暴露于压力波例如超声时使声空化(acoustic cavitation)开始的用途。

背景技术

长期以来超声治疗过程的空化作用的重要性是已知的，因为在体内激活空化作用方面具有困难。迄今为止用于降低空化阈值的最常用方法是使用由脂质或蛋白质外鞘(也称为超声造影剂)稳定的可注射微泡。即使这些试剂将会降低阈值，但是它们的尺寸使得它们不适宜在微血管循环中特别是在肿瘤中积聚。因为它们包裹气体，因此这些微泡在体内历经几小时的过程中也将会改变它们的尺寸和性质。

也已知可借助于声学液滴汽化(acoustic droplet vaporisation)形成气泡(参见http://www.ultrasound.med.umich.edu/Projects/ADV.html)。在该方法中，使过热的通常为纳米范围的液滴(如全氟烃)在声激发之后膨胀，得到充满蒸气的气泡。缺点是，它们在体内的稳定性仍未证实；事实是，产生的气泡本质上是蒸气气泡，这意味着难以使其依惯性塌陷。因此不能产生与使用本发明的惯性空化作用有关的治疗生物效果。

发明内容

制造表面粗糙的纳米粒子的方法，所述纳米粒子尤其可以在暴露于诊断或治疗超声时促进声空化的开始。

主要应用旨在将治疗超声与用于目标药物运送的那些纳米粒子组合。声空化，即在声场作用下气体或蒸气填充的空穴的非线性振动，已经显示出可在几种超声治疗应用中起到关键作用，包括目标药物的释放和运送，和治疗剂从血流外渗进入周围的组织。

但是，在体内存在极少可使声空化结种的本身可用的核，因此为了使该过程开始需要极大的压力变化幅度。本发明的一些实施方式旨在制备生物相容的纳米粒子以在超声激发下促进空化作用的开始，所述纳米粒子具有正确尺寸以在肿瘤中进行自然积聚(10-1000nm)，并且具有正确的表面特征(例如疏水性和表面粗糙度)。可以使用这些粒子，来简单地降低已经发现空化作用的重要作用的超声治疗应用中的空化阈值，例如通过高强度聚焦超声的非侵入性消融(non-invasive ablation)，超声增强的溶栓治疗，声孔效应(sonoporation)，超声促渗(sonophoresis)，打开血脑屏障，碎石术(lithotripsy)。但是，那些声敏纳米粒子可以附接于药物、疫苗或其它治疗剂或与药物、疫苗或其它治疗剂组合，从而也使得能够释放和运送空化作用调节的目标药物。

所需粒子可以通过任何适宜的方法获得。优选地，它们通过以下技术之一(但不限于)制备：层层组装(layer-by-layer assembly)，喷雾冻干，乳化技术(例如单和双乳液技术)，乳液扩散，聚合物凝聚，纳米沉淀和喷雾干燥。最终粒子的粒径可以为10nm至1000nm(例如通过动态光散射，扫描电子显微镜法，透射电子显微镜法，或其它适宜的粒度测定法测得)。粒子群体可以显示出单分散性或多分散性尺寸分布。粒子可以具有空心或实心的芯。粒子具有粗糙的表面形态(通过扫描电子显微镜法确定)，其表面积大于理想球体的表面积(通过气体吸附，BET确定)。粒子可以由多种物质组成，这些物质包括但不限于(i)天然和合成生物相容的和/或可生物降解的聚合物例如聚(乳酸)，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚(己内酯)，聚(乙二醇)，(ii)无机物质例如金，二氧化硅和二氧化钛等。

也已知可使用纳米级载体用于通过超声释放目标药物。这些载体通常采取脂质体或胶束的形式。胶束载体可以是热敏的，即具有在加热后的给定温度变得泄露的外壳。这样的载体必需使用治疗超声的显著的能量输入以便于释放它们的有效载荷。可以使其它脂质体或胶束载体通过在机械力下使脂质体或胶束破裂来释放它们的有效载荷，该机械力可能由空化作用引起(参见Evjen TJ，Nilssen EA，S，Brandl M，Fossheim SL.Distearoylethanolamine-based liposomes for ultrasound-mediated drug delivery.Eur J Pharm Biopharm.2010；75(3):327-33)，但是因为载体本身对局部空化阈值没有影响，已知实现空化所需的压力变化幅度会非常高(高于15MPa，在MHz频率范围内)。