[发明专利]作为PDE10A酶抑制剂的咪唑衍生物有效

专利信息
申请号: 201180065325.2 申请日: 2011-11-18
公开(公告)号: CN103328487A 公开(公告)日: 2013-09-25
发明(设计)人: J.科勒;J.尼伊森;M.马里戈;J.P.基尔布恩;M.兰格尔德 申请(专利权)人: H.隆德贝克有限公司
主分类号: C07D519/00 分类号: C07D519/00;A61K31/519;A61P25/00;A61P25/18;A61P25/24
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 张萍;李炳爱
地址: 丹麦哥*** 国省代码: 丹麦;DK
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摘要:
搜索关键词: 作为 pde10a 抑制剂 咪唑 衍生物
【权利要求书】:

1.具有结构I的化合物、及其互变异构体和药学上可接受的酸加成盐、及其多晶型: 

其中

n是0或1,

X选自CH、CF、COCH3、COH、和N;限制是不多于一个X是N;

R1和R2各自独立地选自H;C1-C6烷基,例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丁基;C1-C6烷基(C3-C8)环烷基,例如环丙基甲基;C1-C6羟烷基,例如羟乙基;C1-C6烷氧基,例如甲氧基和乙氧基;CH2CN;CH2C(O)NH2;C1-C6 芳烷基,例如苯甲基和4-氯苯甲基;和C1-C6烷基-杂环烷基,例如四氢吡喃-4-基-甲基和2-吗啉-4-基-乙基;卤素例如F;和羟基;

R3和R4各自独立地选自H、OH、F、CH3、和OCH3;

L是连接基团,选自-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-S-、和-S-CH2-;和

HET是含有2-4个氮原子的式II的杂芳香族基团:

其中 

Y可以是N或CH,Z可以是N或C;和

HET任选地可以被至多三个取代基R5、R6和R7取代,所述取代基R5、R6和R7各选自H;C1-C6烷基,例如甲基;卤素例如氯、氟或溴;氰基;卤代(C1-C6)烷基,例如三氟甲基;芳基,例如苯基;烷氧基,优选C1-C6烷氧基,例如甲氧基、二甲氧基、乙氧基、甲氧基-乙氧基和乙氧基-甲氧基,和C1-C6羟基烷基,例如CH2CH2OH;和

“*” 表示连接点。

2.根据权利要求1所述的化合物,其中n=0。

3.根据权利要求1所述的化合物,其中HET选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[4,5-b]嘧啶;吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶、和咪唑并[1,2-a]嘧啶。

4.根据权利要求3所述的化合物,其中HET选自5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪;5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、和(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-甲醇。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中L选自-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-S-和-S-CH2-。

6.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2独立地选自H、OH、F、CH3、和OCH3。

7.根据权利要求1所述的化合物,其中R5、R6和R7独立地选自H、CH3、和OCH3。

8.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物的一个或更多个氢原子被氘置换。

9.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的酸加成盐,其中所述化合物选自2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-5H-咪唑并[2,1-a]异吲哚;2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-5H-咪唑并[2,1-a]异吲哚;2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-5H-咪唑并[2,1-a]异吲哚;2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-5H-咪唑并[2,1-a]异吲哚;{2-[2-(5H-咪唑并[2,1-a]异吲哚-2-基)-乙基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-甲醇;和2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-7-氟-5H-咪唑并[2,1-a]异吲哚、2-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-5,6-二氢-咪唑并[2,1-a]异喹啉。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其作为药物。

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