[发明专利]作为PDE10A酶抑制剂的咪唑衍生物

说明书

发明领域

本发明提供化合物，其是PDE10A酶抑制剂，并由此有用于治疗神经变性病症和精神病症。特别地，本发明提供相对于其它PDE亚型，对PDE10A酶具有高度选择性的化合物。本发明也提供包含本发明的化合物的药物组合物，和使用本发明的化合物治疗病症的方法。

发明背景

贯穿本申请中，全文引用各种出版物。因此通过引用将这些出版物在公开内容并入本申请中，以更充分地描述本发明所涉及领域的状况。

环核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)作为细胞内第二信使起作用，所述细胞内第二信使调节神经元中的大批过程。细胞内cAMP和cGMP由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶产生，并且经由环核苷酸的水解，被环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解成它们各自的单磷酸核苷酸。

磷酸二酯酶10A（PDE10A）是双特异性磷酸二酯酶，其可将cAMP转化成AMP且可将cGMP转化成GMP（Soderling, S.等Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076）。在纹状体、伏隔核（n. accumbens）和嗅结节中，主要在神经元中表达PDE10A（Kotera, J.等Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557和Seeger, T.F.等Brain Research, 2003, 985, 113-126）。

研究显示，在脑内，PDE10表达通过尾状核、伏隔核的中等多棘神经元（medium spiny neuron, MSN）、和嗅结节的相应神经元来高水平表达。MSN表达两种功能类别的神经元：表达D₁多巴胺受体的D₁类别和表达D₂多巴胺受体的D₂类别。D₁类别神经元是广泛地作用以促进行为反应的“直接的”纹状体输出途径的一部分。D₂类别神经元是“非直接的”纹状体输出途径的一部分，所述“非直接的”纹状体输出途径的作用是抑制与通过“直接的”途径促进的那些竞争的行为反应。

多巴胺D₂受体拮抗在精神分裂症的治疗中被充分确立。自从1950年代，多巴胺 D₂受体拮抗是精神病治疗和拮抗D₂受体的所有有效的抗精神病药的支柱。D₂的效果可能主要通过纹状体、伏隔核和嗅结节中的神经元调节，因为这些区域接收最密集的多巴胺能投射且具有D₂受体的最强表达（Konradi, C. 和Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742）。

在本上下文中，因为PDE10A具有所需的表达特性，在纹状体、伏隔核和嗅结节中的神经元中具有高度且相对特异性的表达，PDE10A抑制可能具有类似于D₂受体拮抗的效果并因此具有抗精神病效果。