[发明专利]与多糖交联的蛋白质的制备和/或制剂

说明书

相关申请的引用

本申请涉及2010年11月23日提交的美国临时申请U.S.61/3444,940；其全文并入本文作为参考。

技术领域

本申请披露内容涉及且可以应用于与多糖交联的蛋白质的制备和/或制剂。

背景技术

可注射植入物目前被用于在声带重建、大小便失禁、以及皱纹的美容处理的医学应用中膨胀（bulk）或增大组织。目前的植入物由多种材料组成，包括透明质酸、蛋白质（如胶原蛋白）、聚合物（如聚乳酸）和生物材料（如羟基磷灰石）。

例如，透明质酸（“HA”）有时被称为玻尿酸（hyaluronan）或透明质酸盐（hyaluronate），是一种天然存在的粘多糖，发现于例如滑液、玻璃体液、血管壁和脐带及其他结缔组织中。该多糖由交替的N-乙酰-D-葡糖胺和D-葡萄糖醛酸残基组成，所述残基由交替的β-1-3葡糖苷酸键和β-1-4葡糖胺键连接。是利用多种方法使透明质酸类产品交联，包括例如使用化学物质，如BDDE和二乙烯基硫烷（divinylsulfane）。然后，将交联透明质酸微粉化以使其能够用于注射（例如和）。透明质酸植入物通过膨胀组织和保持植入物中的水分并缓慢地被身体再吸收而产生作用。

另一个实例是基于从动物或人组织中提取的胶原蛋白的胶原蛋白类植入物，其进一步被交联（例如，戊二醛（）或核糖基交联剂（））、均质化，然后悬浮在盐水中准备用于植入。胶原蛋白植入物通过与透明质酸产品类似的方式膨胀组织而产生其作用；然而，它们还能够使更多细胞浸润到植入物中，并产生新生胶原蛋白物质。

使用聚合物如聚乳酸（例如）和生物材料如羟磷灰石（例如）的方法是基于制备微粒材料在可注射凝胶（通常为多糖，如透明质酸或羧甲基纤维素）中的悬浮液。微粒植入物通过诱导对微粒的异物反应产生其作用，对微粒的异物反应引起该微粒的成纤维细胞包封和胶原蛋白生成—通过进一步组织增大（build up）而膨胀组织。

目前的使用组织膨胀剂（tissue bulking agent）的方法存在的一个问题是，它们不能使递送基于或结合全长蛋白质或基本上全长蛋白质的生物材料。基于或结合类似于体内天然存在的全长或基本上全长蛋白质物质的制剂很可能保留用于许多预期应用所期望的生物相容性和自身识别的水平。化学交联方法通常导致大量的分子内交联，其会破坏分子的天然结构；使产品能够用于注射的微粉化或均质化技术不能有助于保持全长或基本上全长蛋白质分子结构。另外，用于交联透明质酸和蛋白质的化学交联剂具有已知的毒性，并且会引起刺激、炎症或带来致癌风险。

本申请披露内容特别地涉及提供粘结性（coherent）生物材料的可注射制剂，所述粘结性生物材料基于或来源于蛋白质，并且能够结合蛋白质残基以保持其全长或基本上全长结构，并且还能够保护蛋白质残基以避免快速再吸收和/或由于例如蛋白水解而遭到破坏。另外，本申请披露内容特别地涉及基于和来源于全长或基本上全长蛋白质的生物材料，所述蛋白质适合用于进行针注射，保持粘结性结构，足够交联以减慢体内再吸收或其组合。另外，本申请披露内容特别地涉及基本上不含有毒化学交联剂的生物材料。本申请披露内容还特别地提供了至少一种交联的蛋白质基质的制备和/或制剂的方法、系统和/或试剂盒，所述交联的蛋白质基质包含至少一个蛋白质残基和至少一个生物分子交联剂残基，其中至少一种蛋白质分子与至少一个生物分子交联剂交联，以形成交联的蛋白质基质。另外，本申请披露内容还特别地还提供了至少一种交联的蛋白质基质的制备和/或制剂的系统和/或试剂盒，所述交联的蛋白质基质包含至少一种蛋白质残基和至少一种多糖残基，其中蛋白质分子（如基本上全长蛋白质分子或全长蛋白质分子）与多糖交联剂交联，以形成至少一种交联的蛋白质基质。对本文公开的组合物、方法、系统和/或试剂盒存在需要。

发明内容

在某些实施方式中，可注射的组合物可以是至少一种交联的蛋白质基质，其中该至少一种交联的蛋白质基质包含：i）至少一种蛋白质残基；和ii）至少一种含糖交联残基。

在某些实施方式中，可注射组合物可以是在水性和/或生理性介质中基本上可溶的组合物。在某些实施方式中，可注射组合物在水性和/或生理性介质中基本上可溶、部分可溶或基本上不溶。