[发明专利]聚合物-脂质纳米粒子的聚合基质作为药物剂型

说明书

技术领域

本发明涉及药物剂型，并且具体地涉及用于将具有较差吸收的药物活性成分递送至人或动物的药物剂型。

背景技术

虽然许多年前就发现了帕金森病（PD），但成功地控制和治疗所述疾病仍然是难题。抗胆碱能药是用于对症治疗PD的第一种药物。然而，在1960年，发现多巴胺从PD患者的纹状体中耗尽。然后将患者置于口服多巴胺治疗中，但是最终发现这效果不佳因为它不能通过血脑屏障（BBB）。

最终试验性研究导致发现了左旋多巴（L-多巴），一种多巴胺前体，1961年首次将其注射到了PD患者中。然而，发现通过L-多巴的大规模代谢，主要是通过脱羧、O-甲基化、转氨基作用、和氧化，使生物利用度和随后的治疗效果显著地降低。表明通过芳香族L-氨基酸脱羧酶抑剂如卡比多巴和苄丝肼与L-多巴结合形成的产物通过降低新陈代谢或剂量降低了L-多巴的副作用。尽管所有这些缺点以及存在用于控制PD的数种治疗剂的事实，L-多巴仍然是用于初始治疗的金标准和最有效的药剂。

为了改进这些缺点以及L-多巴的生物利用度，已经研发了一些药物递送系统。第一种用于L-多巴的速释药物递送系统是由结合卡比多巴的L-多巴组成的片剂（Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,NJ,USA）。卡比多巴是外周多巴脱羧酶（DDC）抑制剂。苄丝肼是另一种脱羧酶抑制剂，其与L-多巴结合使用称作（F.Hoffmann-La Roche Ltd,Basel,Switzerland）。这些组合，即和能够降低L-多巴的外周新陈代谢和副作用如恶心和呕吐，但在控制运动障碍和与L-多巴的长期使用有关的症状波动上是无效的。2003年，L-多巴、卡比多巴和恩他卡朋三重组合成的单一片剂称为（Orion Pharma,Espoo,Finland），经美国食品与药物管理局（FDA）批准。然而，恩他卡朋增加多巴胺能药的副作用如运动障碍，从而需要降低L-多巴剂量。

为了弥补由速释药物递送系统经历的降低的临床反应持续时间，2004年引入了口服崩解片剂。L-多巴口服崩解片剂（ODT）使患者能够服用更少的且更频繁的剂量，这有可能针对个体患者需要来调节剂量。2004年，（Schwarz Pharma,Inc.,Milwaukee,Wisconsin,USA），一种商业可获得的ODT经美国FDA批准。然而，给药的频率导致患者不依从并且可能不能实现想要的恒量递送。

引入液体L-多巴制剂以促进快速起效，虽然观察到它们的效果持续非常短的一段时间。观察到患者在5分钟内受益于液体L-多巴制剂持续1-2小时时间（Stacy,2000）。因此，给予L-多巴液体制剂以降低已经观察到被受控释放（CR）制剂增强的“起作用”效果的延迟。然而，还观察到虽然L-多巴液体制剂可以独立于胃内容物排出速度，但是通常获得脉动递送而不是想要的恒量递送，并且由于频繁给药使其遭受不依从性。

通过给予控释制剂减少L-多巴剂量之间的间隔是用于解决L-多巴遇到的“耗损”问题的方法之一。CR制剂通常与可变的生物利用度和随后可变的有效性问题相关。给药后在约2-4小时达到最高血浆水平并且最高浓度可能比由速释（IR）制剂得到的更低。这可能需要患者上午服用IR制剂并在白天服用CR制剂或IR和CR的组合以产生快速起效（Gasser et al.,1998）。CR（L-dopa/carbidopa;Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,NJ,USA）和HBS（L-dopa/benserazide;F.Hoffmann-La Roche Ltd,Basel,Switzerland）是目前市场上可以得到的两种主要的传统CR制剂。

为了克服受控药物递送系统的延迟作用，引入了双释放（DR）制剂（Rubin,2000）。DR（SkyePharma,London,U K）是目前市场上可购得地包含L-多巴和苄丝肼的DR制剂并且以比例为4:1的L-多巴/苄丝肼研发。DR结合了快速起效以及持续作用的优点。当将DR制剂与CR制剂比较时，两种制剂的平均运动障碍评定量表严重性得分是相似的（2.8±2.5对2.7±3.1），这可能意味着使用DR制剂也可能存在可变的生物利用度。

还已经研发了胃滞留型药物递送系统，其包括多单元持续释放漂浮迷你标签（minitab），已经显示12分钟后其在体外漂浮，保持漂浮>13小时并在8小时内表现出持续释放而没有“突释效应”。制剂上的改进提供长于20小时的持续释放。然而，漂浮迷你标签的效果可能与流体动力学平衡系统（HBS）没有太大的不同。