[发明专利]治疗后的乳腺癌预后

说明书

相关申请

本申请要求提交于2010年12月9日的美国临时专利申请61/421,627的优先权权益，其通过引用其整体而结合于本文中，如同在本文中完整阐明。

本申请涉及提交于2008年9月6日且指定美国的国际申请号PCT/US2008/075528 (公布为WO 2009/108215 A1)，并且涉及提交于2010年3月6日的美国专利申请号12/718,973。两个申请通过引用结合于本文，如同在本文中完整阐明。

发明领域

本公开内容涉及与乳腺癌具有临床相关性的基因表达概况或模式的鉴定和用途。具体而言，本公开内容部分地基于与在用芳香酶抑制剂或其他内分泌疗法的起始治疗后癌症复发的可能性有关的表达的基因的身份。基因表达的水平形成能对用芳香酶抑制剂或其他内分泌疗法的起始治疗后的患者预测临床结果以及因此预后的分子指数。

基因表达概况，无论其具体化为核酸表达、蛋白质表达或其他表达形式，可用于预测患有乳腺癌的受试者治疗后的临床结果、预测癌症复发和/或预测转移性癌症的发生。所述概况还可用于研究受试者的预后。当用于预后时，所述概况用来根据寿命预期、癌症复发和/或癌症转移的可能性确定癌症的治疗。

发明背景

乳腺癌的治疗已为极受关注和广泛研究的领域。通过分析来自受试者的乳腺癌细胞样品初步诊断为乳腺癌后，治疗方法经常始于肿瘤细胞的手术去除。在激素依赖的乳腺癌(例如雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌)的情况下，手术后通过拮抗雌激素以减少肿瘤生长或再生长。在许多病例中，使用用抗雌激素他莫昔芬(tamoxifen)的治疗达5年以降低疾病复发的风险和因此乳腺癌介导的死亡率。

不幸地是，现场数据(data from the field)表明所有乳腺癌复发中超过一半在用辅药他莫昔芬治疗的5年后发生。

Goss等(J. Clin. Oncol., 26(12):1948-1955, 2008)报道了检查使用来曲唑的试验结果，该试验在具有原发性ER+乳腺癌的受试者中用辅药他莫昔芬5年后的3个月内开始。结果表明他莫昔芬后，用来曲唑的治疗提高无乳腺癌的存活率和无远处乳腺癌(distant breast cancer-free)的存活率。

但Goss等没有提供预测哪些用他莫昔芬治疗5年的受试者将从随后的来曲唑治疗中受益的方法。因此，没有方法将来曲唑治疗仅针对期望得到益处的受试者。因此，对没有期望获得益处的受试者施用来曲唑治疗，导致用他莫昔芬治疗5年的无乳腺癌受试者群体的治疗过度。

本文中文献的引用不应解释为反映对任何文献是相关现有技术的承认。此外，其引用并不表示是对相关公开内容的检索。关于文献的日期或内容的所有陈述基于可得到的信息，并不承认关于其准确性或正确性。

发明简述

本公开内容部分地基于乳腺癌肿瘤细胞中基因表达水平的发现和测定，其与抗乳腺癌化学疗法中的受益改变相关。在某些情况下，所述改变从一种形式的内分泌治疗到另一种。表达水平可用于提供预后信息(例如癌症复发)和预测信息(例如对某些疗法的反应性)。

第一方面，本公开内容包括将起始用抗雌激素或抗芳香酶疗法治疗的受试者群鉴定或分类成至少两个亚群的方法。第一亚群预期从疗法改变中受益，例如改变成另一种抗雌激素或抗芳香酶疗法。第二亚群预期不受益。在某些情况下，起始治疗用他莫昔芬，例如辅药他莫昔芬疗法达约5年或更少的一段时期。任选地，所述改变是改变为来曲唑疗法或其他抗芳香酶疗法。本公开内容包括用于将以该方式治疗的受试者群和治疗期间无乳腺癌的受试者群分类为第一和/或第二亚群的方法。

本公开内容的方法基于在受试者的乳腺癌细胞中某些基因的表达水平，包括HoxB13的表达水平。在一些实施方案中，可使用HoxB13表达对IL17BR表达的双基因比率(或HoxB13:IL17BR比率) (参见Ma等, J. Clin. Oncol., 24:4611-9 (2006))。在备选的实施方案中，可使用HoxB13表达对CHDH表达的双基因比率。