[发明专利]用于调控法尼醇X受体的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求了于2010年12月20日提交的序号为61/425,214的美国临时申请和于2012年12月20日提交的序号为61/425,041的美国临时申请的权益，通过引用将其各自整体合并入本文。

技术领域

本发明涉及用于调控法尼醇X受体(FXR)活性的组合物和方法。

背景

法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族的成员，主要在肝、肾和肠中表达(参见例如Seol等人(1995)Mol.Endocrinol.9:72-85和Forman等人(1995)Cell81:687-693)。其以与类视黄醇X受体(RXR)的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高的亲和力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有序列受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR是相关过程的一部分，因为FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)活化(参见例如Makishima等人(1999)Science284:1362-1365,Parks等人(1999)Science284:1365-1368,Wang等人(1999)MoI.Cell.3:543-553)，所述胆汁酸用于抑制胆固醇分解代谢。还参见Urizar等人(2000)J.Biol.Chem.275:39313-39317。

FXR是胆固醇内稳态、甘油三酯合成和脂肪生成的关键调节剂。(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20(8):1047-1057)。除了治疗血脂异常以外，针对FXR已经描述了许多适应症，包括治疗肝病、糖尿病、与维生素D有关的疾病、药物诱导的副作用和肝炎。(Crawley,同上)。虽然在新FXR激动剂的开发方面已经取得了一些进展，但仍然有很大的改进空间。本发明的目的是提供是FXR的激动剂或部分激动剂的新化合物，所述化合物表现出优于已知的FXR激动剂的物理化学、体外和/或体内ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质和/或更好的体内药动学。

本发明的公开内容

本发明涉及用于调控法尼醇X受体(FXR)活性的组合物和方法。在一个方面，本发明涉及用作FXR的激动剂或部分激动剂的化合物。

本发明的化合物如式I所定义：

其中

L是键、C_1-4亚烷基或C_1-4亚烷基-O-；

R¹是任选被1-3个R^1a取代的苯基；或者R¹是任选被1-3个R^1a或苯基取代的C_3-8环烷基；

R^1a是卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；

R²是C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基或任选被C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基取代的环丙基；

R³是-X-CO₂R⁵、羟基C_1-6烷基、CONR⁵R⁶、CONR(CR₂)_1-4CO₂R⁵、CONR(CR₂)_1-4SO₃R⁶、氰基、四唑基或SO₂NR⁵R⁶；其中X是键或C_1-2亚烷基；

R⁴选自卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、环丙基或NR₅R₆；